Die mikroskopische Kolitis

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Zusammenfassung

Unter dem Begriff mikroskopische Kolitis werden die histopathologischen Entitäten kollagene und lymphozytäre Kolitis zusammengefasst. Es handelt sich um eine Erkrankung letztlich unbekannter Ätiologie, die durch chronische, wässrige Diarrhöen bei unauffälligem endoskopischen Befund und eindeutiger Histologie gekennzeichnet ist. Das histologische Korrelat umfasst ein vermehrtes Infiltrat intraepithelialer Lymphozyten, den Nachweis oberflächlicher epithelialer Läsionen, ein mononukleäres Infiltrat der Lamina propria sowie nur bei der kollagenen Kolitis zusätzlich eine verdickte subepitheliale Kollagenschicht. Die mikroskopische Kolitis manifiestiert sich bevorzugt bei Frauen im 6. und 7. Lebensjahrzent. Vermutlich handelt es sich um unterschiedliche Manifestationsformen der gleichen Erkrankung, als Auslöser wird ein bislang nicht identifiziertes luminales Agens vermutet. Eine genetische Komponente wird durch familiäre Häufung nahegelegt, autoimmune Prozesse scheinen ebenfalls eine Rolle zu spielen. Auffällig ist die Assoziation mit verschiedenen gastrointestinalen, autoimmunen und rheumatischen Erkrankungen bei einem Teil der Patienten. Differenzialdiagnostisch sind Sprue und chronisch entzündliche Darmerkrankungen in der Regel eindeutig abgrenzbar. Da klinische, laborchemische und endoskopische Untersuchungen in der Regel unauffällig sind, ist die Diagnose ausschließlich histologisch zu sichern. Der chronisch-rezidivierende Verlauf der Erkrankung ist prinzipiell gutartig und häufig durch Spontanremissionen gekennzeichnet. Neben einer symptomatischen antidiarrhoischen Therapie kann der Einsatz von Bismuth-Subsalizylat und Budesonid zu anhaltenden Remissionen führen.

Summary

The term microscopic colitis comprises the histopathologic entities lymphocytic and collagenous colitis. The disease is characterized by watery diarrhea, normal endoscopic findings and a typical histology. Clinical laboratory and imaging results are usually normal. Histology shows typically superficial epithelial lesions of the mucosa, increased intraepithelial lymphocytes, a mononuclear infiltrate of the lamina propria and (only in case of collagenous colitis) a thickened subepithelial collagenous layer. Lymphocytic and collagenous colitis are considered as different manifestations of the same disease and predominantly affect women in their 5th to 7th decade. A singular cause has not been identified yet, presumably unindentified luminal antigens or autoimmune processes may play a role as well as a familial disposition. In differential diagnosis chronic inflammatory bowel disease and intestinal sprue should be considerded. The microspic colitides have a benign, chronically remitting course. Established therapy regimens consist of symptomatic anti-diarrheal therapy and use of bismuth-subsalicylate and budesonide.

Bereits 1976 wurde von Lindström [25] eine ungewöhnliche Form einer Kolitis beschrieben, die mit schweren wässrigen Durchfällen einherging und die bei unauffälligen endoskopischen Befunden histologisch eine verdickte Kollagenschicht unterhalb des Darmepithels sowie vermehrt Plasmazellen in der Lamina propria der Rektumschleimhaut aufwies. Diese Form der Kolitis wurde zunächst als kollagene Kolitis bezeichnet. In Abgrenzung hierzu wurde in einer Studie mit 27 Patienten mit schwerer chronischer Diarrhoe unbekannter Ursache bei 8 Patienten bei ansonsten unauffälligen Sigmoidoskopie-Befunden lediglich ein vermehrtes lymphozytäres Infiltrat in der Mukosa beschrieben. Für diese Befundkonstellation ohne Nachweis einer Kollagenvermehrung wurde erstmals 1980 von Read der Begriff „mikroskopische Kolitis” geprägt [30].

Auf der Grundlage vergleichender morphologischer Studien wurde 1989 von Lazenby [22] vorgeschlagen, die von Read beschriebene Form der mikroskopischen Kolitis treffender als „lymphozytäre Kolitis” zu bezeichnen, da ihr Hauptmerkmal die Vermehrung intraepithelialer Lymphozyten sei. Trotz gut definierbarer histopathologischer Unterschiede weisen kollagene Kolitis und mikroskopische/lymphozytäre Kolitis weitgehende Gemeinsamkeiten auf und ein gemeinsames pathogenetisches Konzept wird diskutiert. Nach heutigem Verständnis fasst der Begriff der mikroskopischen Kolitis als Überbegriff alle jene Krankheitsbilder zusammen, die bei unauffälligem endoskopischen Befund gleichzeitig eindeutige histomorphologische Merkmale aufweisen. Kollagene Kolitis und lymphozytäre Kolitis werden somit als mehr oder weniger scharf voneinander abgrenzbare Unterformen der mikroskopischen Kolitis definiert [32].

kurzgefasst: Die Trias wässrige Diarrhoen, unauffälliger endoskopischer Befund sowie histopathologischer Nachweis einer verbreiterten Kollagenschicht und/oder lymphatischer Infiltrate in der Mukosa kennzeichnet die mikroskopische Kolitis.

Epidemiologie

Fast 30 Jahre nach der Erstbeschreibung liegt eine wachsende Zahl auch vergleichender Studien und Fallbeschreibungen vor. Die Inzidenz der kollagenen Kolitis wird in Europa mit 0,6 - 2,3/100 000, die Prävalenz mit 10 - 15,7 angegeben [14]. Die gleiche Studie schätzt die Inzidenz der lymphozytären Kolitis auf 3,1/100 000 und die Prävalenz auf 14,4/1 000 000.

In einer aktuellen, großen vergleichenden Studie [16] betrifft die mikroskopische Kolitis typischerweise Frauen im mittleren Lebensalter, im Mittel 57 Jahre bei kollagener Kolitis und 65,6 Jahre bei lymphozytärer Kolitis. Nur in ca. 25 % der Fälle sind auch Männer betroffen, eine Manifestation im Kindesalter ist selten. Allerdings wurde in einer größeren Studie bei 25 % der Patienten die Diagnose bereits im Alter unter 45 Jahren gestellt. Bei chronischen Diarrhoen sollte daher auch bei jüngeren Patienten diese Differenzialdiagnose mit berücksichtigt werden. Patienten mit kollagener Kolitis sind signifikant um etwa eine Dekade jünger. Patienten mit lymphozytärer Kolitis haben eine deutliche kürzere Dauer von Symptomen vor Diagnosestellung. Auffällig im Vergleich zu Patienten mit funktionellen chronischen Diarrhöen ist das Auftreten von Begleiterkrankungen mit möglicherweise autoimmunem Ursprung sowie eine Überlappung mit Fällen von Gallensäuremalabsorption [16]

kurzgefasst: Die mikroskopische Kolitis findet sich typischerweise bei Frauen im 55. - 75. Lebensjahr.

Klinik und Verlauf

Leitsymptom ist die wässrige Diarrhoe mit im Mittel 5 - 10 Stühlen/Tag. Der Beginn ist in der Regel schleichend und häufig von abdominellen Krämpfen und Meteorismus begleitet. Ein leichter initialer Gewichtsverlust ist bei Stuhlvolumina bis zu 5 Litern/Tag und bis zu 20 Stuhlbewegungen/Tag häufig, schwere Dehydrierungen sind dagegen sehr selten. Anhaltender Gewichtsverlust, Fieber, Blut oder Schleimbeimengungen sollten an andere Ursachen denken lassen [2] [5] [27] [28]. Das Auftreten nächtlicher Diarrhoen ist bei unauffälligem Endoskopiebefund eine brauchbare anamnestische Abgrenzungsmöglichkeit zum Reizdarmsyndrom.

Als extraintestinale Manifestation findet sich in 5 - 10 % der Patienten eine seronegative, nichtdestruktive periphere Arthritis, die den Diarrhöen oft lange vorausgehen kann und auf eine antientzündliche Medikation anspricht [33]. In bis zu 30 % der Fälle mit mikroskopischer Kolitis finden sich begleitende Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit autoimmunem Ursprung. Der Verlauf der Erkrankung ist gutartig und zeigt in der Regel ein chronisch rezidivierendes Muster. Schwere Verläufe, die zu operativen Eingriffen (Ileostoma, Kolektomie) zwingen, sind die Ausnahme. Soweit Verlaufsbeobachtungen verfügbar sind, findet sich sowohl unter adäquater Therapie wie auch nach Absetzen einer Therapie ein oft über mehrere Jahre chronisch rezidvierender Verlauf [16]. Mehrere Studien berichten jedoch über eine anhaltende Remission auch ohne Therapie. In der Regel kommt die Erkrankung nach mehrjährigem Verlauf zum Stillstand.

kurzgefasst: Leitsymptom der mikroskopischen Kolitis sind chronische wässrige Diarrhoen ohne Gewichtsverlust. Der Verlauf ist benigne, chronisch rezidivierend mit Spontanremissionen.

Labor und bildgebende Verfahren

Ein pathognomonisch veränderter Laborwert existiert weder für die kollagene noch für die lymphozytäre Kolitis. Pathologisch veränderte Laborwerte sollten daher grundsätzlich an andere Differentialdiagnosen denken lassen. Die Blutsenkung kann erhöht sein und gelegentlich finden sich abnorme Werte für IgG3 und die Komplementfaktoren C3 und C4. Autoantikörper lassen sich bei der kollagenen Kolitis nicht vermehrt nachweisen [6]. Im Gegensatz hierzu scheinen bei der lymphozytären Kolitis Autoantikörper in häufigerer Frequenz nachweisbar zu sein. Auch Stuhluntersuchungen sind unergiebig, gelegentlich lässt sich eine Steatorrhoe und in etwa 50 % der Fälle eine vermehrte Leukozytenexkretion im Stuhl nachweisen [5] [39]. Eine häufige Assoziation mit einem Gallensäureverlustsyndrom wird beschrieben [16].

Bildgebende Verfahren sind in der Diagnose der mikroskopischen Kolitis unergiebig, insbesondere die radiologische Kontrastdarstellung des Kolons zeigt keine richtungweisenden Befunde. Anekdotische Berichte zeigen bei der sonographischen Untersuchung flüssigkeitsgefüllte und gelegentlich wandverdickte Darmschlingen [19] sowie im endosonographischen Befund eine Verdickung vom Mukosa und Muscularis der Darmwand [11]. Zur Diagnosestellung sollten daher, nicht zuletzt auch wegen der Möglichkeit zur Biopsieentnahme, primär endoskopische Untersuchungsmethoden eingesetzt werden.

kurzgefasst: Laborwerte sind immer unergiebig, bei auffälligen Laborwerte sollte man an der Diagnose zweifeln. Auch bildgebende Verfahren sind nicht richtungweisend.

Endoskopie und Histopathologie

Definitionsgemäß ist die endoskopische Untersuchung makroskopisch unergiebig und unauffällig. Bei subtiler Untersuchung werden jedoch diskrete Veränderungen wie Schleimhautödem, Granulation oder Farbveränderungen der Schleimhaut (Erythem, Abblassung) in bis zu 30 % der Fälle beschrieben. Das terminale Ileum scheint makroskopisch regelhaft unauffällig zu sein, sollte jedoch aus differenzialdiagnostischen Gründen zur Abklärung chronischer Diarrhoen grundsätzlich intubiert und Biopsien entnommen werden [2].

Die Diagnose wird anhand der histologischen Begutachtung von Biopsien der Kolonschleimhaut gestellt. Obwohl die mikroskopische Kolitis grundsätzlich eine Erkrankung des gesamten Kolons darstellt, scheinen die Veränderungen im Rektum am geringsten ausgeprägt und proximal des Sigma deutlicher ausgeprägt nachweisbar zu sein [32]. Für eine adäquate Diagnostik chronischer Diarrhoen ist daher grundsätzlich eine hohe Koloskopie mit Biopsien aus dem proximalen Sigma und höheren Darmabschnitten zu fordern (Tab. [1]).

Tab. 1 Entscheidende diagnostische histopathologische Kriterien bei mikroskopischer Kolitis (nach 18,32).

Vermehrtes Infiltrat intraepithelialer Lymphozyten als Conditio sine qua non Nachweis oberflächlicher epithelialer Läsionen Mononukleäres Infiltrat der Lamina propria Nur bei der kollagenen Kolitis zusätzlich eine verdickte subepitheliale Kollagenschicht

Ob neben den genannten Formen der kollagenen und lymphozytären Kolitis weitere Entitäten wie beispielsweise die mikroskopische Kolitis mit Riesenzellen als eigene Form abgegrenzt werden müssen, bleibt abzuwarten [24].

Bei der histologischen Aufarbeitung ist eine technisch korrekte Ausrichtung der Biopsien erforderlich, d. h. es sollten im Schnitt mindestens drei nebeneinanderliegende Krypten in vertikal vollständiger Ausdehnung getroffen sein. Bei beiden Formen der mikroskopischen Kolitis sind intraepitheliale Lymphozyten (ca 25/100 Epithelzellen gegenüber normalerweise 4 - 5/100) deutlich vermehrt [20]. Typischerweise wird das entzündliche Infiltrat in der Lamina propria von Lymphozyten und Plasmazellen dominiert. Neben den gelegentlich nachweisbaren Eosinophilen und Mastzellen sind neutrophile Granulozyten hingegen nur spärlich vorhanden. Weiterhin kann sich in der Tiefe der Lamina propria eine Fibrose zeigen. Das entzündliche Infiltrat ist in der Regel bei der lymphozytären Kolitis gegenüber der kollagenen Kolitis dichter und Mastzellen sind deutlich [22].

Epitheliale Läsionen finden sich in Form von Abflachung, Vakuolisierung und schließlich Ablösung der Endothelzellen und mit Nachweis von intraepithelialen Lymphozyten, allerdings bei der kollagenen Kolitis in geringerer Häufigkeit als bei lymphozytärer Kolitis [22]. Nur bei der kollagenen Kolitis findet sich als weiteres diagnostisches Kriterium im gesamten Kolon eine diffuse, oft diskontinuierliche Verdickung einer unter der Basalmembran gelegenen, subepithelialen Kollagenschicht. Während die Stärke dieser Kollagenschicht bei Gesunden zwischen 0 und 6,9 mm betragen kann [22] [23] [32], ist sie bei der kollagenen Kolitis deutlich verbreitert. Definitionsgemäß sollte die Schichtdicke mindestens 10 mm betragen [22], Schichtdicken über 100 mm wurden beschrieben. Es überwiegt Kollagen VI und Tenascin neben den Kollagenen I und III. Die vermehrte Kollagenbildung wird perikryptisch angeordneten Fibroblasten zugeschrieben, die bei kollagener Kolitis auch als morphologisch verändert beschrieben wurden [1]. Die verdickte Kollagenschicht ist am stärksten zwischen den Krypten ausgebildet, d. h. dort, wo Elektrolyt- und Wassertransport stattfinden. Das Kryptenepithel, welches für die Sekretion verantwortlich ist, ist hingegen regelhaft nicht betroffen. Abb. [1] zeigt das typische Bild einer lymphozytären Kolitis im Vergleich zur kollagenen Kolitis und normaler Kolonschleimhaut.

Abb. 1 Mikroskopische Schnitte einer kollagenen Kolitis (a), einer lymphozytären Kolitis (b) und einer normalen Kolonschleimhaut (c) (jeweils: van Gieson-Färbung, 100: 1). Bei der kollagenen Kolitis fallen die verdickte Kollagenbande, deutliche epitheliale Läsionen und ein mäßiges entzündliches mononukleäres Infiltrat der Lamina propria auf. Bei lymphozytärer Kolitis fehlt die kollagene Bande, die epithelialen Läsionen sind geringer ausgeprägt; typisch: ein dichteres lymphozytäres Infiltrat.

Die Erkrankung ist als Pankolitis anzusehen und alle Abschnitte des Kolons können verändert sein. Gehäuft findet sich die Kollagenvermehrung in den proximalen Kolonabschnitten, gleichzeitig können bis zu 73 % aller Biopsien der Rektumschleimhaut unauffällig sein. Die hohe Koloskopie mit der Entnahme von Stufenbiopsien ist daher der Sigmoidoskopie vorzuziehen, um die insbesondere bei alleiniger Rektumbiopsie häufig falsch negativen Befunde zu vermeiden [2]. In seltenen Fällen können auch andere Abschnitte des Intestinums beteiligt sein, ein Befall des Duodenum ist als kollagene Enterokolitis ebenso beschrieben wie der Befall von Magen [21] und terminalem Ileum. Bei der überwiegenden Mehrzahl aller Patienten sind diese Darmabschnitte jedoch unauffällig.

kurzgefasst: Diagnostisch sind intraepitheliale Lymphozyten, epitheliale Läsionen, ein mononukleäres Lamina-propria-Infiltrat sowie (bei kollagener Kolitis) eine verdickte subepitheliale Kollagenschicht.

Ätiologie und Pathogenese

Ursache und Auslöser der mikroskopischen Kolitis sind unklar. Der Nachweis einer chronischen Entzündungsreaktion mit Vermehrung von intraepithelialen T-Lymphozyten legte ebenso wie eine Befundbesserung nach Umleitung des Fäkalstroms den Verdacht auf eine pathologische Immunreaktion auf ein bisher unbekanntes luminales Antigen nahe. Die günstigen Effekte einer Antibiotikatherapie und einer möglicherweise toxinbindenden Wirkung von Cholestyramin unterstützen diese Therorie, ohne dass bisher ein eindeutiges Pathogen identifiziert wurde [3] [8] [10] [26]. Weiterhin wird der Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) eine Rolle in der Pathogenese der kollagenen Kolitis zugeschrieben. In einer Studie von Riddell fanden sich im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (13 %) deutlich mehr Patienten mit kollagener Kolitis die NSAID einnahmen (61 %); über eine Besserung der Symptome nach Absetzen der NSAID wurde berichtet [31]. An anderer Stelle wurde berichtet, dass Patienten mit vorausgegangener NSAID-Medikation in der Regel Steroide zur Remissionsinduktion benötigten, also auch einen schwereren Verlauf hatten [1]. Da jedoch ein erheblicher Anteil von Patienten mit kollagener Kolitis nie NSAID erhalten hat, müssen weitere Faktoren bei der Entstehung der Erkrankung eine Rolle spielen. Neuere Arbeiten berichten über eine Vielzahl von Substanzen, die mit einer mikroskopischen Kolitis assoziiert sind, wie die Einnahme von Ticlopidin, Lansoprazol, Gold-Salzen [1] [35] Diese Assoziation bleibt ebenso wie der Einfluss eines übermäßigen Kaffeekonsums umstritten.

Auch eine autoimmune Komponente im Gefolge der Exposition mit einem noch nicht identifizierten luminalen Agens könnte für die Pathogenese beider Formen der Erkrankung eine bedeutsame Rolle spielen. Hierfür spricht die häufige Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen, das entzündliche lymphozytäre Infitrat und das gute Ansprechen auf Steroide. Auch das bei anderen Autoimmunerkrankungen ebenso beobachtete Überwiegen weiblicher Patienten sowie die Beobachtung von Remissionen unter der Schwangerschaft könnten diese Theorie unterstützen [5] [35]. Die lymphozytäre Kolitis kann bisher nicht eindeutig mit einer bestimmten Medikation oder einem Nahrungsbestandteil in Verbindung gebracht werden. Unter Berücksichtigung der Assoziation mit anderen Auto-Immunerkrankungen und dem häufigeren Nachweis von Autoantikörpern beispielsweise gegen Schilddrüsenantigene wird hier einem Autoimmunprozess größeres Gewicht zugemessen.

Auch die Pathogenese der Erkrankung ist letztlich ungeklärt. Als Ursache der Diarrhoen wird eine Behinderung des Transports von Wasser, Elektrolyten und Sauerstoff diskutiert [32] [34]. Der hauptsächliche Faktor für die Induktion einer Diarrhoe bei der kollagenen Kolitis scheint eine verminderte NaCl-Absorption in Kombination mit einer aktiven Chlorid-Sekretion zu sein. Ein Zusammenhang zwischen der Dicke der Kollagenschicht und der Aktivität der Diarrhöen wird diskutiert [9]. Andererseits fehlt diese Kollagenschicht bei der ebenfalls mit Diarrhoen einhergehenden lymphozytären Kolitis. Das bei beiden Formen der mikroskopischen Kolitis vorhandene entzündliche Infiltrat muss somit ebenso eine Rolle bei der Diarrhoe-Entstehung spielen wie die charakteristischen epithelialen Läsionen, da zum einen auch die Dichte des entzündlichen Infiltrates mit der Stuhlfrequenz zu korrelieren scheint und zum anderen eine klinische Remission die histomorphologische Rückbildung aller drei Charakteristika voraussetzt [12].

kurzgefasst: Als Auslöser der Diarrhoe mit überwiegend sekretorischer Komponente wird ein bislang nicht eindeutig identifiziertes luminales Antigen angenommen. Als Ursache der lymphozytären Kolitis gilt ein autoimmuner Prozess.

Abgrenzung zu anderen entzündlichen Darmerkrankungen

Ob die kollagene Kolitis und die lymphozytäre Kolitis zwei unterschiedliche Erkrankungen oder nur unterschiedliche Ausprägungen einer Erkrankung darstellen, ist weiterhin Gegenstand der Diskussion [4] [12] [7] [23]. Das Konzept zweier unterschiedlicher Erkrankungen wird durch die unterschiedliche Ausprägung der Kollagenschicht, durch ein unterschiedliches HLA-Muster und unterschiedliche Geschlechts- und Altersprävalenz begründet [39]. Für eine einheitliche Grundlage der lymphozytären und kollagenen Kolitis sprechen hingegen die hohe Übereinstimmung der Krankheitsbilder hinsichtlich Klinik, Laborveränderungen, Histologie, Verlauf und Ansprechen auf die Therapie. Insbesondere der in der Literatur vereinzelt beschriebene Übergang einer lymphozytären in eine kollagene Kolitis legt den Schluss nahe, dass diese beiden Formen eher die entgegengesetzten Enden eines Spektrums der gleichen Erkrankung darstellen [32] [38].

Obwohl insbesondere das therapeutische Ansprechen auf Aminosalizylate und Steroide eine Verwandtschaft zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen nahelegt, ist die mikroskopische Kolitis mit ihren Unterformen kollagene und lymphozytäre Kolitis sowohl klinisch, laborchemisch als auch histomorphologisch eindeutig von den klassischen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Colitis ulcerosa und Morbus Crohn abzugrenzen [17] [32]. Entsprechend der neutrophilen entzündlichen Aktivität sind Klinik und Labor der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen durch typische Entzündungszeichen gekennzeichnet, die bei der mikroskopischen Kolitis in der Regel vollständig fehlen. In Einzelfällen wurde jedoch trotz dieser Unterschiede von einem Übergang einer mikroskopischen Kolitis in eine chronisch entzündliche Darmerkrankung berichtet [29].

kurzgefasst: Lymphozytäre und kollagene Kolitis stellen unterschiedliche Enden des Spektrums nur einer Erkrankung dar. Entzündliche Darmerkrankungen sind aufgrund klinischer und histologischer Befunde klar abgrenzbar.

Die gluteninduzierte Enteropathie (Zöliakie/einheimische Sprue) weist einige histomorphologische Ähnlichkeiten mit der mikroskopischen Kolitis auf [20]. Differenzialdiagnostisch ist daher sicher die Abgrenzung zu spruetypischen Veränderungen relevant. Insbesondere kann die Mehrheit der Patienten mit mikroskopischer Kolitis im Dünndarm sprueähnliche Veränderungen aufweisen, die von einem milden inflammatorischen Infiltrat bis zu einer subtotalen, villösen Atrophie reichen kann. Eine Assoziation mit spruetypischen Antikörpern findet sich jedoch nur in Ausnahmefällen und ein Ansprechen der Symptome auf eine glutenfreie Diät wird nur beim Nachweis entsprechender Antikörper beschrieben [37]. Andererseits finden sich bei Patienten mit Sprue häufig histopathologische Veränderungen am Dickdarm, die einer lymphozytären Kolitis entsprechen. In der Dünndarmmukosa findet sich auch hier ein ausgeprägtes lymphatisches Infiltrat und eine Sonderform der Sprue, die so genannte „kollagene Sprue”, weist, wie die mikroskopische Kolitis, eine verbreiterte subepitheliale Kollagenschicht auf. Eine Kombination dieser Erkrankungen findet sich jedoch nur selten, die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit mikroskopischer Kolitis zeigt einen unauffälligen Dünndarm ebenso wie die Mehrzahl aller Patienten mit Sprue keine Zeichen einer mikroskopischen Kolitis aufweisen. Obwohl somit eine phänotypische Überlappung bzw. Assoziation mikroskopischer Kolitis und Sprue besteht, scheint es sich doch um distinkte Entitäten mit lediglich gemeinsamem Erscheinungsbild zu handeln [32].

Bei bis zu 40 % aller Patienten mit kollagener Kolitis finden sich häufig gleichzeitig eine oder mehrere Erkrankungen mit autoimmunologischem Hintergrund. Am häufigsten wurden eine rheumatoide Arthritis und Schilddrüsenerkrankungen, aber auch Sjögren-Syndrom, Riesenzellarteriitis und Myasthenie beschrieben [32]. Auf die spruetypischen histologischen Veränderungen bei mikroskopischer Kolitis bzw. Zeichen der lymphozytären Kolitis bei Sprue-Patienten wurde bereits hingeweisen. Eine besondere Häufung einer gleichzeitigen Gallensäuremalabsorption wird beschrieben. [16]

kurzgefasst: Sprue, kollagene Sprue und Gallensäureverlustsyndrome sowie chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind differentialdiagnostisch abzugrenzen.

Therapie

Ein einheitliches, aus pathogenetischen Überlegungen abgeleitetes Therapiekonzept zur Behandlung der mikroskopischen Kolitis existiert nicht. Insgesamt wird über den Einsatz einer Vielzahl von Substanzen wie oralen und topischen Steroiden, 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), Bismuth-Subsalicylat, Immunsuppressiva, Antibiotika, Cholestyramin, Oktreotid, Ketotifen, Verapamil, Pentoxyphyllin, Antidiarrhoika und Spasmolytika in zahlreichen, unkontrollierten Studien mit zudem kleinen Fallzahlen berichtet. Die zahlenmäßig größten Erfahrungen liegen für Sulfasalazin bzw. 5-ASA-Präparate vor, hier wurde in nicht-randomisierten Studien über Ansprechraten von 40 - 66 % berichtet. Eine Beurteilung ihrer Wirksamkeit wird insbesondere durch den häufig spontan remittierenden Verlauf der Erkrankung eingeschränkt. In einer aktuellen Cochrane-Analyse [13] aller vorliegenden randomisierten Studien fanden sich nachweisbare therapeutische Effekte für Bismuth-Subsalicylat, Prednisolon und Budesonid. In allerdings nur einer randomisierten Studie konnte für Bismuth-Subsalicylat in einer Dosierung von 9 × 262 mg täglich über 8 Wochen ein mäßiger, jedoch signifikanter klinischer Effekt sowie eine histologische Besserung gezeigt werden (p = 0,003); Kortisonpräparate scheinen nicht deutlich effektiver zu sein: 2 × 50 mg Prednisolon für 2 Wochen zeigten einen mäßigen klinischen Effekt gegenüber Plazebo (p = 0,065), in nicht randomisierten Studien werden jedoch über Ansprechraten bis zu 80 % berichtet. Allerdings fanden sich häufige Rezidive nach Absetzen der Medikation und oft waren als Erhaltungstherapie Dosen von über 20 mg/Tag erforderlich, was aufgrund der Nebenwirkungsraten nicht akzeptabel erscheint.

Das primär topisch wirksame Budesonid scheint hingegen deutlich wirksamer zu sein. In drei randomisierten Studien mit insgesamt 94 Patienten induzierten 9 mg/Tag Budesonid über 6 - 8 Wochen eine klinische und histologische Besserung. Die gemittelte Odds ratio für einen therapeutischen Effekt wird mit einem günstigen Wert von 12,32 angegeben [13].

Auch Antibiotika, z. B. Metronidazol, wurden mit 50 - 60 % Ansprechraten zur Therapie der mikroskopischen Kolitis eingesetzt und unterstützen die Annahme einer infektiösen Genese der Erkrankung. Bei fehlendem Nachweis eines spezifischen Agens erscheint ihr Einsatz jedoch problematisch und auf Bismuth-Subsalicylat- und Budesonid-refraktäre Verläufe beschränkt. Die Motilitäts- und Sekretionshemmung durch Loperamid und andere Antidiarrhoika ist ebenfalls therapeutisch wirksam und wird sowohl in der Cochrane-Analyse wie in Übersichten jüngeren Datums als Erstmedikation empfohlen, um die oben genannten toxischeren Medikationen zu vermeiden [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [37]. Der Einsatz von immunsuppressiven Substanzen wie Azathioprin oder 6-Mercaptopurin erscheint bei wenigen publizierten Daten derzeit ebenso wie eine Proktokolektomie nur in Ausnahmefällen gerechtfertigt [2] [13] [37].

Abdo et al. [1] berichteten über prognostische Parameter, die die Wahl der Therapie möglicherweise beinflussen könnten: So korrelierte der Grad der Entzündung mit dem Ansprechen: Schwerere Verläufe sprachen in der Regel nur auf Steroide an. Weiterhin waren Patienten, die bereits auf Antidiarrhoika ansprachen, älter, entsprechend erforderte jüngeres Alter häufiger Steroide oder Salizylate. Patienten mit vorausgegangener NSAID-Medikation benötigten in der Regel Steroide.

Abb. [2] fasst das aufgrund der vorliegenden Daten empfehlenswerte Vorgehen zusammen: Nach Diagnosestellung sollten zunächst einen Sprue bioptisch und laborchemisch ausgeschlossen werden, nichtsteroidale Antiphlogistika abgesetzt, weitere medikamentöse Therapien, soweit wie möglich, reduziert werden, der Kaffeekonsum eingeschränkt und soweit noch erforderlich, eine Symptomkontrolle mit Loperamid angestrebt werden. Liegt bei Patienten mit mikroskopischer Kolitis eine Gallensäuremalabsorption vor, führt die Gabe von Cholestyramin zuverlässig zum Sistieren der Diarrhoen [15]. Sofern ein Gallensäureverlust nicht durch spezifische Tests ausgeschlossen wurde (SehCat-Test), ist auch eine probatorische kurzfristige Gabe von Cholestyramin vertretbar.

Abb. 2 Algorithmus zur Therapie der mikroskopischen Kolitis.

*Auf jeder Stufe: - Bei Nichtansprechen nach 2-4 Wochen nächste Stufe - Bei Besserung Auslassversuch und bei erneutem Rezidiv Erhaltungstherapie und erneuter Auslassversuch nach 6-12 Monaten **Bei histologisch schweren Fällen, jüngeren Patienten und vorausgegangener Einnahme nicht-steroidaler Antirheumatika (NSAID) ggfs. direkt Budesonid Nur bei schweren Budesonid-refraktären Verläufen in Einzelfällen systemische Steroide, Antibiotika und nur in Ausnahmefällen Immunsuppression und Operation erwägen

Trotz der deutlich schwächeren Datenlage zur Wirksamkeit sollten bei persistierenden Symptomen aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils und der geringen Therapiekosten zunächst Bismuth-Subsalizylat in üblicher Dosierung eingesetzt werden. Bei einer prinzipiell benigen Erkrankung mit äußerst günstiger Prognose erscheint der Einsatz von Budesonid auch trotz gesicherter Wirksamkeit erst bei fehlendem Ansprechen auf die vorgenannten Maßnahmen gerechtfertigt. Systemisch wirksame Steroide sollten aufgrund des Nebenwirkungsspektrums obsolet sein. Bei erfolgreicher Symptomkontrolle ist nach 2 - 3 Monaten ein Auslassversuch der jeweiligen Substanz gerechtfertigt, immer sollte nach 4 - 8 Wochen eine Steroidreduktion angestrebt werden. Bei Rezidiven ist eine Dauertherapie mit der jeweils erfolgreichen Substanz indiziert, aufgrund des spontan remittierenden Verlaufs ist nach 6 - 12 Monaten auch hier eine Überprüfung der Therapienotwendigkeit immer angeraten. Bei insgesamt gutartigem Verlauf mit häufigen Spontanremissionen erscheint eine immunsuppressive Therapie oder eine Prokotokolektomie, wenn überhaupt, nur in seltenen Fällen und nur bei schwersten therapierefraktären Fällen gerechtfertigt [13].

kurzgefasst: Zur Initialtherapie NSAID und alle Medikamente absetzen, Kaffee-Abstinenz, symptomatische Loperamidgabe. Zur definitiven Therapie sind Bismuth-Subsalicylat, Prednisolon und Budesonid nachweislich wirksam. Auslassversuche können nach 2 - 3 Monaten erfolgen.

Fazit

Die mikroskopische Kolitis ist eine eigenständige, von anderen entzündlichen Darmerkrankungen gut abgrenzbare Entität, deren Unterformen kollagene Kolitis und lymphozytäre Kolitis unterschiedliche Enden eines Krankheitsspektrums darstellen. Die Ätiopathogenese der Erkrankung ist weitgehend ungeklärt. Anhaltende wässrige Diarrhoen ohne Gewichtsverlust, insbesondere bei älteren Patienten, sollten zu einer endoskopisch-bioptischen Diagnostik Anlass geben. Die Histologie ist pathognomische und diagnosesichernd. Neben der Meidung potenzieller Noxen und symptomatischer antidiarrhoischer Therapie ist der Einsatz von Bismuth-Subsalicylat und Budesonid bzw. Prednison nachweisbar wirksam.

Konsequenz für Klinik und Praxis

• Anhaltende wässrige Diarrhoen ohne Gewichtsverlust sollten endoskopisch abgeklärt werden

• Ein unauffälliger makroskopischer Befund muss bioptisch abgesichert werden: Nur die histologische Untersuchung kann die Diagnose sichern!

• Symptomatische Therapie und Meidung typischer Noxen

• Bei anhaltenden Diarrhoen auf dem Boden einer mikroskopischen Kolitis ist die Wirksamkeit von Bismuth-Subsalizylat und Budesonid durch Studien belegt

Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkte im vorliegenden Artikel erwähnt werden (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).

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