Zusammenfassung
Hintergrund und Fragestellung: N-Acetylcystein (NAC) besitzt sowohl direkte antioxidative Eigenschaften durch seine
Thiol-Gruppe als auch indirekte antioxidative Kapazität durch Bereitstellung von L-Cystein
zur zellulären Glutathion-Synthese. Dies war in der Vergangenheit als möglicher Ansatz
für eine antioxidative Therapie entzündlicher Atemwegs- und Lungenerkrankungen identifiziert
worden. Inwiefern sich daraus ein Nutzen bei der Behandlung der chronischen Bronchitis
(WHO-Definition) ergibt, sollte in dieser Studie geklärt werden.
Patienten und Methodik: 100 Patienten mit einer chronischen Bronchitis, aufgeteilt in vier Gruppen, erhielten
in dieser randomisierten, doppelt verblindeten und placebo-kontrollierten Pilotstudie
über einen Zeitraum von 3 Monaten täglich entweder 2 × 600 mg NAC, 2 × 500 mg Vitamin C,
2 × 600 mg NAC und 2× 500 mg Vitamin C oder Placebo. Vor und nach Ablauf des Beobachtungszeitraumes
wurde an aus dem Blut isolierten neutrophilen Granulozyten und mononukleären Zellen
die Oxidantienfreisetzung mittels Chemilumineszenz (Primärparameter) sowie der Gehalt
an reduziertem und oxidiertem Glutathion spektralphotometrisch bestimmt. Zusätzlich
wurden laborchemische Entzündungsparameter, Lungenfunktion sowie subjektives Befinden
mittels standardisierter symptombezogener Patientenbefragung überwacht.
Ergebnisse: Weder NAC noch Vitamin C oder die Kombination aus beiden Substanzen reduzierten die
zelluläre Oxidantienfreisetzung oder beeinflussten den zellulären Glutathion-Gehalt.
Diese fehlenden Auswirkungen spiegelten sich auch in den Ergebnissen der laborchemischen
Untersuchungen, der Lungenfunktionsdiagnostik sowie der Patientenbefragungen wider.
Folgerung: Der Einsatz von NAC und/oder Vitamin C als Antioxidans bei Patienten mit einer chronischen
Bronchitis ist wegen fehlenden Effektes auf zellulärer sowie klinischer Ebene nicht
sinnvoll. Ein zusätzlicher antioxidativer Schutz ist mit diesen Substanzen in dieser
Patientenpopulation nicht erzielbar.
Summary
Background and objective: N-acetylcysteine (NAC) is known to have direct antioxidant properties due to its
thiole-group on the one hand as well as indirect antioxidant capacity as cysteine-donor
to cellular glutathione-synthesis on the other hand. Therefore NAC appears to be attractive
in antioxidant therapy of inflammatory disorders of the lung. This study aimed to
investigate the use of antioxidant therapy with NAC in chronic bronchitis.
Patients and methods: In this randomized, double-blinded and placebo-controlled trial100 patients divided
into four groups were observed over a period of 3 months. The treatment consistet
of either 600 mg NAC bid, 500 mg Vitamin C bid, a combination of those two substances
using the same dosage or a placebo-preparation. The release of reactive oxygen species
from isolated neutrophilic granulocytes and mononuclear cells was quantified before
treatment and after three months using chemiluminescence (primary outcome parameter).
Furthermore cellular glutathione content of these inflammatory cells was quantified
spectrometrically. In addition, leukocyte-count and erythrocyte sedimentation rate
as well as spirometry and a standardized symptom-based questionnaire were used to
monitor the clinical efficacy.
Results: None of the above substances were able to significantly reduce the release of reactive
oxygen species from the examined population of inflammatory cells. They also failed
to increase intracellular glutathione-levels. Concordantly, no changes in spirometry
and the results of the symptom-based questionnaire were found.
Conclusion: In summary NAC, Vitamin C and the NAC/ Vitamin C-combination did neither enhance
antioxidant protection in the blood nor is it of any clinical benefit in chronic bronchitis.
Possible reasons may be a lack of antioxidant defficiency in these patients and negative
feedback mechanisms of the glutathione-system.
Literatur
1
Agusti A GN, Togores B, Ibanez J. et al .
Effects of N-acetylcysteine on tissue oxygenation in patients with multiple organ
failure and evidence of tissue hypoxia.
Eur Respir J.
1997;
10
1962-1966
2
Aruoma O I.
Characterization of drugs as antioxidant prophylactics.
Free Radic Biol Med.
1996;
20
675-705
3
Aruoma O I, Halliwell B, Hoey B M, Butler J.
The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxylradical,
superoxide, and hypochlorous acid.
Free Radic Biol Med.
1989;
6
593-597
4
Behr J, Maier K, Degenkolb B, Krombach F, Vogelmeier C.
Antioxidative and clinical effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis.
Adjunctive therapy to maintenance immunosuppression.
Am J Respir Crit Care Med.
1997;
156
1897-1901
5
Bielory L, Gandhi R.
Asthma and vitamin C.
Ann Allergy.
1994;
73
89-96
6
Bridgeman M ME, Marsden M, MacNee W, Flenley D C, Ryle A P.
Cysteine and glutathione concentrations in plasma and bronchoalveolar lavage fluid
after treatment with N-acetylcysteine.
Thorax.
1991;
46
39-42
7
Bridgeman M ME, Marsden M, Selby C, Morrsion D, MacNee W.
Effect of N-acetylcysteine on the concentrations of thiols in plasma, bronchoalveolar
lavage fluid, and lung tissue.
Thorax.
1994;
49
670-675
8
British Thoracic Society Research Committee .
Oral N-Acetyl cysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis
and severe airways obstruction.
Thorax.
1985;
40
832-835
9 Campell A K. Chemiluminescence. Chichester: Ellis Horwood Ltd. Chichester & VCH
Weinheim 1988
10
Cluzel M, Damon M, Chanez P. et al .
Enhanced alveolar cell luminol-dependent chemiluminescence in asthma.
J Allergy Clin Immunol.
1987;
80
195-201
11
De Caro L, Ghizzi A, Costa R, Longo A, Ventresca G P, Lodola E.
Pharmacokinetics and bioavailability of oral acetylcysteine in healthy volunteers.
Arzneim-Forsch/Drug Res.
1989;
39
382-386
12
Decramer M, Derkhuijzen P NR, Troosters T. et al .
The bronchitis randomized on NAC cost-utility study (BRONCHUS): hypothesis and design.
Eur Respir J.
2001;
17
329-336
13
Eklund A, Eriksson Ö, Hakansson L. et al .
Oral N-acetylcysteine reduces selected humoral markers of inflammatory cell activity
in BAL fluid from healthy smokers: correlation to effects on cellular variables.
Eur Respir J.
1988;
1
832-838
14
Ferries B G.
Epidemiology standardization project: Recommended respiratory disease questionaires
for use with adults and children in epidemiological research.
Am Rev Respir Dis.
1978;
118
7-54
15
Gillissen A.
Oxidantien und der protektive Effekt von Glutathion.
Atemw-Lungenkrkh.
1993;
19
225-231
16 Gillissen A. Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Bremen: Uni-Med Verlag
2003
17
Gillissen A, Birrer P, Buhl R. et al .
Recombinant secretory leukoprotease inhibitor augments glutathione levels in respiratory
epithelial lining fluid.
J Appl Physiol.
1993;
75
825-832
18
Gillissen A, Jaworska M, Orth M. et al .
Nacystelyn and N-acetylcysteine augment cellular antioxidant defense in two distinctive
ways.
Resp Med.
1997;
91
159-168
19
Gillissen A, Jaworska M, Schärling B, Schultze-Werninghaus G.
Eine einfache Reinigungsmethode für granulo- und monozytäre Zellen am Beispiel der
Glutathionbestimmung in Serum und Zellen bei Patienten mit einer COPD.
Atemw-Lungenkrkh.
1994;
20
308-309
20
Gillissen A, Nowak D.
Characterization of N-acetylcyteine and ambroxol in antioxidant therapy.
Resp Med.
1998;
92
609-623
21
Gillissen A, Schärling B, Jaworska M, Bartling A, Rasche K, Schultze-Werninghaus G.
Oxidant scavenger function of ambroxol in vitro: a comparison with N-acetylcysteine.
Res Exp Med.
1997;
196
389-398
22
Grandjean E M, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P.
Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: a
meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trials.
Clin Ther.
2000;
22
209-221
23
Heffner J E, Repine J E.
Pulmonary strategies of antioxidant defense.
Am Rev Respir Dis.
1989;
140
531-554
24 Heffner J E, Repine J E. Antioxidants in the lung. New York: Raven Press In: Crystal
R G, West J B (Ed.): The lung, scientific foundation 1991: 1811-1820
25
Holroyd K J, Buhl R, Borok Z. et al .
Correction of the glutathione deficiency in the lower respiratory tract of HIV-seropositive
individuals by glutathione aerosol therapy.
Thorax.
1993;
48
985-989
26
Jaworska M, Gillissen A, Schärling B, Wickenburg D, Schultze-Werninghaus G.
N-Acetylcystein: ein funktioneller Sauerstoffradikalfänger in vitro und ex vivo in
Monozyten und neutrophilen Granulozyten bei Patienten mit einer COPD.
Pneumologie.
1995;
49
539-545
27
Kasielski M, Nowak D.
Long-term administration of N-acetylcysteine decreases hydrogen peroxide exhalation
in subjects with chronic obstructive pulmonary disease.
Respir Med.
2001;
95
448-456
28
Kiemle-Kalle J, Kreipe H, Radzun H J. et al .
Alveolar macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis display a more monocyte-like
immunophenotype and an increased release of free oxygen radicals.
Eur Respir J.
1991;
4
400-406
29
MacNee W, Bridgeman M ME, Marsden M. et al .
The effect of n-acetylcysteine and glutathione on smoke-induced changes in lung phagocytes
and epithelial cells.
Am J Med.
1991;
91
3C60S-3C66S
30
MacNee W, Rahman I.
Oxidants and antioxidants as therapeutic tragets in chronic obstructive pulmonary
disease.
Am J Respir Crit Care Med.
1999;
160
S58-S65
31
Meyer A, Buhl R, Magnussen H.
Orale antioxidative Therapie mit N-Azetylcystein bei Patienten mit Lungenfibrose.
Atemw Lungenkrkh.
1993;
19
242-245
32
Meyer A, Magnussen H.
Der Effekt von oralem N-Acetylcystein auf die Glutathion-Konzentration in der bronchoalveolären
Lavage von Patienten mit fibrosierenden Lungenerkrankungen.
Med Klin.
1991;
6
279-283
33 Murphy M E, Sies H. Visible-range low-level chemiluminescence in biological systems. Part
B. Aufl New York: Academic Press In: Packer L, Glazer A N (Hrsg.): Methods in enzymology.
Oxygen radicals in biological systems, oxygen radicals and antioxidants 1990: 595-610
34
Pauwels R A, Buist A S, Calverley P MA, Jenkins C, Hurd S S.
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive
Pulmonary Disease (update 2004, www.goldcopd.com).
Am J Respir Crit Care Med.
2001;
163
1256-1276
35
Poole P J, Black P N.
Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: systematic
review.
BMJ.
2001;
322
1-6
36
Poole P J, Black P N.
Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease.
Cochrane Database Syst Rev.
2003;
2
CD001287
37
Quanjer Ph H.
Standardized lung function testing. Report working party „standardization of lung
function tests”, European community for coal and steel, Luxembourg.
Bull Europ Physiopath Resp.
1983;
19
(Suppl 5)
38
Rahman I, Skwarska E, MacNee W.
Attenuation of oxidant/antioxidant imbalance during treatment of exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease.
Thorax.
2004;
52
565-568
39
Siafakas N M, Vermeire P, Pride N B. et al .
Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Eur Respir J.
1995;
8
1398-1420
40
Skwarska E, Cohen G, Skwarski K M. et al .
Randomized controlled trial of supported discharge in patients with exacerbations
of chronic obstructive pulmonary disease.
Thorax.
2000;
55
907-912
41
Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici T C, Tramér M R.
The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic
review.
Eur Respir J.
2000;
16
253-262
42
Suter P M, Domenighetti G, Schaller M -D, Lavierriére M -C, Ritz R, Perret C.
N-acetylcysteine enhances recovery from acute lung injury in man.
Chest.
1994;
105
190-194
43
Tietze F.
Enzymatic method for quantitative determination of nanogram amounts of total and oxidized
glutathione.
Anal Biochem.
1969;
27
502-522
44
Wagner P D, Mathieu-Costello O, Bebaut D E, Gray A T, Natterson P D, Glennow C.
Protection against pulmonary O2 toxicity by N-acetylcysteine.
Eur Respir J.
1989;
2
116-126
45
Worth H, Buhl R, Cegla U. et al .
Leitlinie der Deutschen Atemwegsliga und der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie
zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und
Lungenemphysem(COPD).
Pneumologie.
2002;
56
704-738
Dr. Roland C. Lukas c/o Prof. Dr. A. Gillissen
Robert Koch-Klinik, Klinikum „St. Georg”, Leipzig
Nikolai-Rumjanzew-Straße 100
04207 Leipzig
Email: adrian.gillissen@sanktgeorg.de