Weist „COMET” in die richtige Richtung? - Pro

Die Ergebnisse der MDC-Studie [1] mit Metoprololtartrat und der US-Carvedilol-Studie [2] bildeten Mitte der 90er-Jahre die wesentliche Grundlage für die Diskussion und Konzeption der COMET-Studie zum Vergleich der beiden Substanzen. In der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz lagen zu diesem Zeitpunkt noch keine Erfahrungen vor. Aus heutiger Sicht - nach Publikation der MERIT-Studie [3] - wäre sicherlich ein Vergleich mit Metoprololsuccinat wünschenswert gewesen.

Ausgehend von einer nicht unterschiedlichen Herzfrequenz zu Beginn der Randomisierung, war nach Einstellung der individuellen Erhaltungsdosis die Ruheherzfrequenzsenkung nach 4 Monaten mit 13,3 Schlägen/min unter Carvedilol gering stärker (-1,6 Schläge/min) ausgeprägt als unter Metoprololtartrat (11,7 Schläge/min) Dieser transiente Effekt nahm kontinuierlich im Verlauf der folgenden Monate ab. Nach 16 Monaten und darüber hinaus bestand kein statistisch signifikanter Unterschied mehr. Die stärkere initiale Herzfrequenzsenkung unter Carvedilol hatte allerdings keinen Einfluss auf den Verlauf der Mortalitätskurven. Sie waren bis zu diesem Zeitpunkt nicht unterschiedlich. Der Herzfrequenzanstieg in der Carvedilol-Gruppe gegen Ende der Studie im Vergleich zum 4-Monatswert ist gering (0,29 Schläge/min) und bei der großen Standardabweichung nicht signifikant.

Aus den Ergebnissen der CIBIS II-Studie wissen wir, dass die Mortalitätssenkung von Bisoprolol - als ß1-selektiver Betablocker - unabhängig von der Herzfrequenzsenkung ist [4].

Bezüglich der Äquivalenz der Dosierung der beiden Substanzen in der COMET-Studie ist in den vergangenen Monaten nach Publikation der Studie bereits viel geschrieben worden [5] [6]. Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass Metoprololsuccinat eine um 30 - 35 % geringere Bioverfügbarkeit aufweist als Metoprololtartrat, entspricht die in der MERIT-Studie applizierte mittlere Dosierung von 159 mg/d Metoprololsuccinat etwa einer Metoprololtartrat-Dosis von 100 mg/d. Mit im Mittel 89 mg/d liegt die in der COMET-Studie applizierte Dosis also nur unwesentlich darunter und kann nur schwer das unterschiedliche Ergebnis erklären. Darüber hinaus ist bekannt, dass eine flache Dosiswirkungsbeziehung für ß-Blocker im Allgemeinen und Metoprolol im Besonderen besteht. Dies wird auch durch die jüngst publizierte Posthoc-Analyse der MERIT-Studie belegt. Diese zeigt, dass Patienten mit niedriger (76 mg/d) bzw. hoher Dosierung (192 mg/d) Metoprololsuccinat hinsichtlich Gesamtsterblichkeit keinen Unterschied aufweisen [7]. Auch in der Postinfarktbehandlung bestehen keine Unterschiede zwischen Metoprololsuccinat und -tartrat, was die 5-Jahres-Sterblichkeit anbetrifft [8].

Die COMET-Studie wurde von einem unabhängigen Data Safety-Committee bezüglich der Datenlage kontinuierlich überwacht und begleitet. Aufgrund der Interimsanalyse der beiden Behandlungsarme bestand im Sommer 1999 keine Notwendigkeit, die Studie abzubrechen. Ferner hatten - wie bereits vorab aufgeführt - Postinfarktmortalitätsanalysen bereits gezeigt, dass Metroprololsuccinat bzw. -tartrat keinen unterschiedlichen Effekt auf die Sterblichkeit hatten [8].

Wie für die ACE-Hemmer gilt auch für die Beta-Blocker-Behandlung der Herzinsuffizienz eine möglichst hohe Dosierung anzustreben, wie sie für die einzelnen ß-blockierenden Substanzen in den entsprechenden Studien belegt ist.

Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma hat, deren Produkt in dem Beitrag eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).

Literatur

• 1 Waagstein F. et al . Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group.  Lancet. 1993;  342 1441-1446
• 2 Packer M. et al . The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure.   N Engl J Med. 1996;  334 1349-1355
• 3 MERIT-HF Study group . Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF).  Lancet. 1999;  353 2001-2007
• 4 Lechat P. et al . Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure.  Circulation. 1998;  98 1184-1191
• 5 Poole-Wilson P A. et al . Rationale and design of the carvedilol or metoprolol European trial in patients with chronic heart failure: COMET.  Eur J Heart Failure. 2002;  4 321-329
• 6 Coca S G, Buller G K, Wikstrand J, Fagerberg B, Goldstein S, Kjekshus J, Wedel H. COMET: a proposed mechanism of action to explain the results and concerns about dose.  Lancet. 2003;  362 1076-1078
• 7 Wikstrand J. et al . Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERIT-HF).  J Am Coll Cardiol. 2002;  40 491-498
• 8 Herlitz J. et al . Similar risk reduction of death of extended-release metoprolol once daily and immediate-release metoprolol twice daily during 5 years after myocardial infarction.  Cardiovasc Drugs Ther. 1999;  13 127-135