Mukoviszidose-Screening bei Neugeborenen im Regierungsbezirk Dresden

Grundproblematik und Fragestellung: Die Mukoviszidose (cystic fibrosis, CF) ist in Europa die häufigste angeborene Stoffwechselerkrankung. Mit der ungezielten Blutuntersuchung von Neugeborenen wollten wir flächendeckend in unserer Region Erkrankungen an Mukoviszidose schon vor dem Auftreten klinischer Symptome entdecken, um an die so erreichte Frühdiagnose eine Frühbehandlung anzuschließen.

Patienten und Methodik: Im Rahmen des umfassenden Screening-Programms auf angeborene Stoffwechselerkrankungen wurde in Trockenblutproben Neugeborener die Konzentration des immunreaktiven Trypsins (IRT) bestimmt. Bei Überschreiten eines bestimmten Grenzwertes wurde eine genomische Diagnostik angeschlossen, bei der nach den häufigsten CF-Mutationen gesucht wurde.

Ergebnisse: Vom 1.6.1996 bis zum 31.3.2000 (46 Monate) erfolgte eine IRT-Bestimmung in den Blutproben von 49 926 Neugeborenen. Dabei wurde in 579 Fällen der IRT-Grenzwert (> 70 ng/ml) überschritten und die genomische Diagnostik angeschlossen. Mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) wurde in 38 Blutproben eine der drei häufigsten Mutationen des Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator(CFTR)-Gens (ΔF508, G551D, R553X) auf mindestens einem Allel gefunden. In acht Fällen bestätigte der Schweißtest (Pilocarpin-Iontophorese) das Vorliegen einer Mukoviszidose. Bei vier dieser Kinder bestand eine Homozygotie für ΔF508 und viermal eine Compound-Heterozygotie (einmal ΔF508/R553X und dreimal ΔF508/andere). Nur drei dieser acht CF-Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt bereits klinische Symptome der Erkrankung, nur in einem Fall war bereits an diese Diagnose gedacht worden. Ein weiteres Kind mit Mekoniumileus wurde bereits vor Durchführung des Screenings als Mukovizidose-Patient diagnostiziert. Bisher wurde noch kein falsch-negatives Testergebnis beobachtet.

Folgerung: Wir halten das beschriebene Vorgehen für praktikabel und empfehlen die Fortführung dieses kombinierten Screeningverfahrens. Dabei sollte der genomische Test auf eine größere Anzahl von erfassbaren CF-Mutationen erweitert werden. Als Alternative sollte die Nachuntersuchung von Kindern mit primärer IRT-Erhöhung über 150 ng/ml ohne Nachweis der drei untersuchten CFTR-Mutationen mit einer IRT-Zweituntersuchung am Ende des ersten Lebensmonats erwogen werden.

Neonatal Screening for cystic fibrosis in the District of Dresden/Saxony - Results from 1.6.1996 until 31.3.2000

Problem: Cystic fibrosis (CF) is the most common congenital defect of metabolism in Europe. Therefore we tried to detect this disease as early as possible before clinical symptoms occur. Thus early diagnosis can be the basis for an early start of treatment.

Patients and methods: As part of a complete neonatal screening program in our region we investigated the concentration of immuno-reactive trypsin (IRT) in dried blood samples. Genomic investigation of the same blood sample for the most common CF mutations was performed when a critical value of IRT was exceeded.

Results: From 6/1996 until 3/2000 (46 months) we investigated the blood of 49 926 newborn children. Due to a high IRT value (> 70 ng/ml) in 579 cases, a genomic investigation was performed. In 38 children we detected one of the three most frequent CF mutations (ΔF508, G551D, R553X) by polymerase chain reaction (PCR). The sweat test (pilocarpine iontophoresis) confirmed cystic fibrosis in 8 newborns. Four times a homocygocity for the mutation ΔF508 was found and four times a compound heterocygocity (one time ΔF508/R553X und three times ΔF508/others). Only three of these eight CF patients already had clinical symptoms of the disease at this time, only in one case had this diagnosis been considered. An additional newborn with meconium ileus had been diagnosed as cystic fibrosis before performing the screening. Up to now we have not found any case of false negative testing.

Conclusion: We found this procedure of neonatal testing practicable and therefore recommend its continuation. The genomic test should include the search for additional CF mutations. As alternative method a second IRT-test should be considered at the end of the first month of life for those children with initial IRT-concentrations above 150 ng/ml and without evidence of the three tested CFTR-mutations.

1 Die Teilergebnisse bis zum 31.12.1998 wurden als Poster vorgestellt auf der 21. Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (Salzburg, 18.-20.3.1999)

Literatur

• 1 Armstrong D, Grimwood K, Carlin J B, Carzino R, Hull J, Olinsky A, Phelan P D. Severe viral respiratory infections in infants with cystic fibrosis.  Pediat Pulmonol. 1998;  26 371-379
• 2 Baumgarten A. Prediction for screening from a model of normalized IRT distribution in newborns. 12 th Annual North American CF Conference, Montréal 15.-18..10..1998
• 3 Bowling F G, Brown A RD. Newborn screening for cystic fibrosis using an enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) technique.  Clin chim Acta. 1988;  171 257-262
• 4 Brock D JH. Population screening for cystic fibrosis.  Curr Opinion Pediat. 1996;  8 635-638
• 5 Castellani C, Bonizzato A, Cabrini G, Mastella G. Newborn screening strategy for cystic fibrosis: A field study in an area with high allelic heterogeneity.  Acta paediat. 1997;  86 497-502
• 6 Cutting G R, Kasch L M, Rosenstein L M, Zielinski J, Taui L C, Antonarakis S B, Kazanian H H. A cluster of cystic fibrosis mutations in the first nucleotide-binding fold of the cystic fibrosis conductance regulator protein.  Nature. 1990;  346 366-369
• 7 Dankert-Roelse J, te Meerman G J. Long term prognosis of patients with cystic fibrosis in relation to early detection by neonatal screening and treatment in a cystic fibrosis centre.  Thorax. 1995;  50 712-718
• 8 Dankert-Roelse J, te Meerman G J. Screening for cystic fibrosis - time to change our position?.  New Engl J Med. 1997;  337 997-999
• 9 Dhondt J L, Farriaux J P, Briard M L, Boschetti R, Frézal J. Results of pilot screening activities in the French neonatal screening program - cystic fibrosis, congenital adrenal hyperplasia and sickle cell disease.  Screening. 1993;  2 87-97
• 10 Dietzsch H -J, Gottschalk B, Machill G. Zur Einführung und Organisation eines Neugeborenenscreenings für das Krankheitsbild der Mukoviszidose.  Dtsch Gesundh-Wes. 1975;  30 1955-1960
• 11 Dockter G, Lindemann H, Tümmler B, Wunderlich P, Dittrich-Weber H. Mukoviszidose. 3. Aufl., Verlag Georg Thieme, Stuttgart, New York 2000
• 12 Farrell P M, Mischler E H. Newborn screening for cystic fibrosis.  Adv Pediatr. 1992;  39 35-70
• 13 Farrell P M, Kosorok M R, Laxova A, Shen G, Koscik R E, Bruns W T, Splaingard M, Mischler E H. Nutritional benefits of neonatal screening for cystic fibrosis.  New Engl J Med. 1997;  337 963-969
• 14 Green M R, Weaver L T, Heeley A F. Cystic fibrosis identified by neonatal screening: Incidence, genotype, and early natural history.  Arch Dis Childh. 1993;  68 464-467
• 15 Gregg R G, Wilfond B S, Farrell P M, Laxova A, Hassemer D, Mischler E H. Application of DNA analysis in a population-screening program for neonatal diagnosis of cystic fibrosis (CF): Comparison of screening programs.  Amer J Hum Genet. 1993;  52 616-626
• 16 Hein J, Dietzsch H -J, Machill G, Henker J. Aktuelles zum Mukoviszidose-Screening in der DDR.  Kinderärztl Prax. 1986;  54 547-551
• 17 Hoffman G L, Kopish G J, Laessig R H, Rock M. Evaluation of multiple allele detection in cystic fibrosis screening for newborns. 12 th Annual North American CF Conference, Montréal 15-18..10..1998
• 18 Merelle M E, Nagelkerke A F, Lees E M, Dezateux C. Newborn screening for cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews Jan./2000
• 19 Muller F, Dommergues M, Simon-Bouy B, Ferec C, Oury J -F, Aubry M -C, Bessis R, Vuillard E, Denamur E, Bienvenu T, Serre J -L. Cystic fibrosis screening; a fetus with hyperechogenic bowel may be the index case.  J med Genet. 1998;  35 657-660
• 20 Ranieri E, Lewis B D, Gerace R L, Ryall R G, Morris C P, Nelson P V, Carey W F, Robertson E F. Neonatal screening for cystic fibrosis using immunoreactive trypsinogen an direct gene analysis: Four years‘ experience.  Brit med J. 1994;  308 1469-1472
• 21 Rock M J, Farrell M, Splaingard G, Hoffman R, Laessig R. Two tier IRT/DNA CF newborn screening: Three and one-half years‘ experience. 12 th Annual North American CF Conference Montréal 15.-18..10..1998
• 22 Spence W C, Paulus-Thomas J, Orenstein D M. et al . Neonatal screening for cystic fibrosis: addition of molecular diagnostics to increase specifity.  Biochem Med metabol Biol. 1993;  49 200-211
• 23 Waters D L, Wilcken B, Irwig L, Van Asperen P, Mellis C, Simpson J M, Brown J, Gaskin K J. Clinical outcomes of newborn screening for cystic fibrosis.  Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;  80 F1-F7
• 24 Wiedemann B. Qualitätssicherung Mukoviszidose - Auswertung der bundesweiten Erhebung für den Beobachtungszeitraum 1.1.1997 bis 31.12.1997. Hannover 1998. (Herausgegeben vom Zentrum für Qualitätsmanagement im Gesundheitswesen in Kooperation mit dem Mukoviszidose e. V.)
• 25 Wilcken B. Newborn screening for cystic fibrosis: Its evolution and a review of the current situation.  Screening. 1993;  2 43-62
• 26 Wilcken B, Wiley V, Sherry G, Bayliss U. Neonatal screening for cystic fibrosis: A comparison of two strategies for case detection in 1,2 million babies.  J Pediat. 1995;  127 965-970
• 27 Wolfe S P, Brownlee K G, Morton A, Conway S P. A comparison of growth in neonatally screened and unscreened patients (aged 1-16 years) attending a regional CF centre. 12th Annual North American CF Conference, Montréal 15.-18..10..1998

1 Die Teilergebnisse bis zum 31.12.1998 wurden als Poster vorgestellt auf der 21. Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Pneumologie (Salzburg, 18.-20.3.1999)

Korrespondenz