Einleitung
Bei einem Posttransplantationsdiabetes mellitus (PTDM) handelt es sich nach Kriterien
der „American Diabetes Association“ (ADA) und der WHO um einen Zustand anhaltender
Hyperglykämie aufgrund einer gestörten Glukosetoleranz bei Patienten ohne Diabetesmanifestation
vor Transplantation [1]. Beginn, Dauer sowie Ausprägung sind individuell unterschiedlich.
Der PTDM ist entsprechend der allgemeinen Diabetesklassifikation definiert als Plasmaglukosekonzentration
von nüchtern ≥ 7 mmol / l, Plasmaglukosekonzentration 2 Stunden nach oraler Glukosebelastung
oder Gelegenheitsplasmaglukosekonzentration von ≥ 11,1 mmol / l bzw. HbA1c von ≥ 6,5 %.
Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung eines PTDM zählen
-
positive Hepatitis-C-Serologie,
-
Ethnizität des Empfängers,
-
Fettleibigkeit (BMI),
-
Alter > 45 Jahre,
-
Therapie mit Kortikosteroiden und / oder Immunsuppressiva sowie
-
Abstoßungsreaktionen.
Vor allem die immunsuppressive Therapie nimmt einen besonderen Stellenwert ein. Nebenwirkungen
dieser Therapie sind Insulinresistenz sowie verminderte Insulinsekretion [2]. Weitere Risikofaktoren für einen PTDM sind [3]:
Ein PTDM erhöht nicht nur das Risiko Transplantat-bedingter Komplikationen wie Abstoßungsreaktionen
oder Infektionen, sondern ist ebenso ein Risikofaktor für eine erhöhte kardiovaskuläre
Morbidität und Mortalität [4]. Patienten mit PTDM haben gegenüber Patienten mit nicht pathologischer Stoffwechsellage
ein bis zu 3-fach erhöhtes Risiko, einen akuten Myokardinfarkt zu erleiden oder an
einem plötzlichen Herztod zu versterben (p < 0,05) [5].
Die Prophylaxe und Behandlung des PTDM sind daher bedeutsam. Bereits vor NTX ist es
wichtig, den Patienten im Hinblick auf die oben genannten Risikofaktoren zu untersuchen.
Bei entsprechendem Risikoprofil sollten diese Faktoren auch nach der Transplantation
regelmäßig kontrolliert werden [6]. Die Glukosekonzentration in der frühen Phase nach NTX konnte als prädiktiver Faktor
für einen PTDM detektiert werden. Laborchemisch weisen Patienten mit PTDM eine Hyperinsulinämie
sowie eine damit einhergehende erhöhte Serumkonzentrationen des C-Peptids auf. Des
Weiteren werden toxische Einflüsse der Immunsuppressiva auf die β-Zellen diskutiert,
was in einem Insulinmangel resultiert.
Zur Demaskierung oder Diagnostik einer Störung im Glukosestoffwechsel eignet sich
ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT). Laut Kuypers et al. [7] zeigt dieser Test die höchste Sensitivität (93,4 %) und Spezifität (71,9 %).
Die vorliegende Studie evaluiert prospektiv die Inzidenz einer Störung des Glukosestoffwechsels
(„impaired glucose tolerance“ [iGT]) bzw. eines PTDM innerhalb des ersten Jahres nach
NTX. Des Weiteren werden Marker untersucht, die bereits vor Transplantation auf eine
Störung des Glukosestoffwechsels post NTX schließen lassen. Bezüglich der Klärung
der Pathogenese des PTDM wurden Analysen der Insulinresistenz und -sekretion angeschlossen.
Methodik
Studienaufbau
Nach schriftlicher Einverständniserklärung wurden nur volljährige Patienten mit terminaler
Niereninsuffizienz eingeschlossen, die stationär zur NTX aufgenommen wurden. Ausschlusskriterien
waren eine Multiorgantransplantation und nach Durchsicht der NTX-Evaluationsunterlagen
-
vorbestehender Diabetes mellitus,
-
vorbestehende iGT / iFG bzw.
-
Gestationsdiabetes mellitus in der Anamnese.
Die Untersuchungen erfolgten vor Transplantation sowie am 10. postoperativen Tag und
weiter alle 3 Monate im ersten Jahr nach NTX. Unmittelbar vor der Transplantation
erfolgte die Basisuntersuchung (Messung von Blutdruck, Bestimmung der Körpergröße
sowie des -gewichts) mit Studieneinschluss. Vor und nach NTX wurde laborchemisch das
Lipid- und Glukoseprofil bestimmt.
Nach dem 10. postoperativen Tag erfolgte ein oGTT aus kapillärem Vollblut. Ein Glukagontest
mit Bestimmung von Plasmaglukose, C-Peptid und Insulin wurde jeweils 3 und 9 Monate
nach NTX durchgeführt. Zu diesen Studienvisiten wurden – unabhängig vom durchgeführten
Glukagontest – das Pro-Insulin sowie folgende Autoantikörper analysiert:
-
Inselzellantikörper (ICA)
-
Insulinautoantikörper (IAA)
-
Anti-Glutamatdecarboxylase-Antikörper
-
Anti-Tyrosinphosphatase-IA2-Antikörper
Im 6. und 12. Monat erfolgte die Bestimmung der genannten Laborparameter – einschließlich
des Pro-Insulins – in einem 75 g-oGTT.
Ein vorzeitiger Studienabbruch erfolgte bei Erreichen eines Studienendpunktes:
-
Diagnose einer Glukosetoleranzstörung (iGT),
-
Diagnose eines manifesten Diabetes mellitus,
-
Transplantatversagen oder
-
Tod des Patienten.
Studienteilnehmer
Im Zeitraum von November 2009 bis Januar 2011 stellten sich insgesamt 67 terminal
niereninsuffiziente Patienten in der Klinik für Urologie des Universitätsklinikums
Jena zur NTX vor und erhielten ein neues Organ. Die Basisuntersuchungen erfolgten
bei allen 67 Patienten.
18 % der Patienten (n = 12) wurden prospektiv ausgeschlossen, da sie eine weitere
Teilnahme an der Studie nach Erfassung der Basisdaten strikt ablehnten. In die Studie
wurden somit 55 Patienten (82 %) eingeschlossen.
Statistik
Die statistische Auswertung der Daten erfolgte mit SPSS für Windows, Version 19.0
(Statistical Package for Social Science®, Inc. Chicago, Il, USA). Normalverteilte Werte wurden als Mittelwert ± Standardabweichung
(x ± s), nicht-normalverteilte Werte als Median [Minimum–Maximum] angegeben. Mittelwerte
unabhängiger Stichproben wurden mittels zweiseitigem T-Test für unabhängige Stichproben
bzw. nicht-normalverteilte Medianwerte mittels Mann-Whitney-U-Test verglichen. Unterschiede
bei der Häufigkeitsverteilung wurden mit dem Chi-Quadrat-Test untersucht. Als statistisch
signifikant wurde eine zweiseitige Irrtumswahrscheinlichkeit p < 0,05 angenommen.
Ergebnisse
Patientencharakteristika
Die Patienten des Studienkollektives (n = 55) waren im Vergleich zu Patienten, die
die Studie ablehnten (n = 12), signifikant älter und wiesen höhere LDL- und Triglyzeridspiegel
auf. Sie zeigten jedoch keine Unterschiede bezüglich
-
Spenderorgan (Leichenspende 91 vs. 92 %; p = 0,932),
-
familiärer Diabetesbelastung (76 vs. 92 %; p = 0,234),
-
Geschlecht (weiblich 29 vs. 42 %; p = 0,395) sowie
-
Blutdruck und Glukosestoffwechsel (▸ [
Tab. 1
]).
Tab. 1 Patientencharakteristika. LDL = Low-density-Lipoprotein, RR = Blutdruck, HOMA = Homeostasis-model-assessment-Index
|
Parameter
|
Studienpatienten (n = 55)
|
keine Studienteilnahme (n = 12)
|
p-Wert
|
|
Alter (Jahre)
|
51,5 ± 13,5
|
43,9 ± 8,3
|
0,019
|
|
LDL (mmol/l)
|
2,6 ± 0,9
|
2,1 ± 0,6
|
0,018
|
|
Triglyzeride (mmol/l)
|
3,1 ± 2,4
|
1,9 ± 0,9
|
0,009
|
|
RR systolisch (mmHg)
|
137 ± 15
|
135 ± 19
|
0,684
|
|
RR diastolisch (mmHg)
|
82 ± 11
|
83 ± 13
|
0,669
|
|
Nüchternglukose (mmol/l)
|
5,3 ± 1,1
|
4,9 ± 0,9
|
0,223
|
|
Insulinspiegel (mU/l)
|
11,8 ± 7,3
|
15,5 ± 7,5
|
0,142
|
|
HbA1c (%)
|
5,4 ± 0,4
|
5,4 ± 0,4
|
0,446
|
|
HOMA-Index
|
2,8 ± 1,8
|
3,3 ± 1,5
|
0,355
|
Inzidenz eines iGT / PTDM im ersten Jahr nach Transplantation
Die häufigste Manifestation einer Störung im Glukosestoffwechsel lag in unserer Studie
bei
-
11 % (n = 6) im 6. Monat nach NTX, gefolgt von
-
9 % (n = 5) im 9. Monat sowie jeweils
-
6 % (n = 3) im 3. und 12. Monat.
Innerhalb der ersten 3 Monate nach NTX verloren 7 % (n = 4) ihr transplantiertes Organ,
gefolgt von Monat 6 mit 4 % (n = 2) und Monat 9 mit 2 % (n = 1). Insgesamt trat über
den Zeitraum von 12 Monaten nach NTX bei 31 % (n = 17) der Studienteilnehmer eine
Glukosestoffwechselstörung bis hin zu einem manifesten Diabetes mellitus auf. Bei
13 % (n = 7) kam es zu einem Transplantatversagen, 2 % (n = 1) zeigten einen Diabetes
mellitus und ein Transplantatversagen. Bei 16 % (n = 9) konnte infolge eines Studienabbruchs
aufgrund eines reduzierten Allgemeinbefindens und des Ablebens der Patienten (4 %,
n = 2) keine abschließende Befunderhebung erfolgen. Gut zwei Drittel der Patienten
(69 %) entwickelten innerhalb des ersten Jahres nach NTX keinerlei Defizite in der
Glukoseverwertung.
Risikofaktoren für iGT / PTDM
Patienten mit einer Glukosetoleranzstörung bzw. einem manifest gewordenen PTDM waren
im Vergleich zu stoffwechselgesunden Patienten deutlich älter und hatten ein höheres
Gewicht.
Haupterkrankungen, welche zur terminalen Niereninsuffizienz führten, stellte in der
Gruppe der Patienten mit iGT / PTDM die hypertensive- (25,7 %, n = 5) und Immunglobulin-A-Nephropathie
(15,4 %, n = 3) dar, wohingegen bei den Stoffwechselgesunden mit 37 % (n = 14) andere
chronische Glomerulonephritiden überwogen.
Bei stoffwechselerkrankten Patienten konnten zum Manifestationszeitpunkt deutlich
höhere Prednisolondosen im Vergleich zu Gesunden detektiert werden. Keine signifikanten
Gruppenunterschiede ergaben sich bezüglich
-
der Art des eingesetzten Immunsuppressivums,
-
der Herkunft des Spenderorgans sowie
-
der Diabetesheredität (▸ [
Tab. 2
]).
Tab. 2 Klinische Parameter vor Nierentransplantation. BMI = Body-Mass-Index, RR = Blutdruck,
HBV = Hepatitis-B-Virus, HCV = Hepatitis-C-Virus, HDL = High-density-Lipoprotein,
LDL = Low-density-Lipoprotein, HOMA = Homeostasis-model-assessment-Index
|
Patienten mit PTDM/iGT (n = 17)
|
Stoffwechselgesunde (n = 38)
|
p-Wert
|
|
Vor Nierentransplantation
|
|
Geschlecht (%)
|
77 (♂), 24 (♀)
|
68 (♂), 32 (♀)
|
0,544
|
|
Alter (Jahre)
|
58,9 ± 7,5
|
48,2 ± 14,3
|
0,001
|
|
Alter > 50 Jahre (%)
|
88
|
45
|
0,009
|
|
BMI (kg/m2)
|
28,5 ± 3,5
|
25,8 ± 4,7
|
0,038
|
|
Übergewicht / Adipositas (%)
|
88
|
47
|
0,004
|
|
RR systolisch (mmHg)
|
133,5 ± 13,4
|
139,1 ± 15,2
|
0,194
|
|
RR diastolisch (mmHg)
|
81,9 ± 10,9
|
81,4 ± 11,7
|
0,871
|
|
Diabetes mellitus in Familienanamnese (%)
|
29
|
21
|
0,500
|
|
arterielle Hypertonie
|
82
|
74
|
0,484
|
|
positive Hepatitis-Serologie (%)
|
HBV: 6
HCV: negativ
|
HBV: negativ
HCV: 3
|
0,260
|
|
Dialysedauer (%)
|
keine Dialyse: 0
≤ 5 Jahre: 53
> 5 Jahre: 35
≥ 10 Jahre: 12
|
keine Dialyse: 8
≤ 5 Jahre: 26
> 5 Jahre: 42
≥ 10 Jahre: 24
|
0,193
|
|
HbA1c (%)
|
5,6 ± 0,5
|
5,4 ± 0,4
|
0,032
|
|
HbA1c 5,7–6,5 % (%)
|
24
|
5
|
0,045
|
|
HDL (mmol/l)
|
1,0 ± 0,3
|
1,2 ± 0,3
|
0,039
|
|
LDL (mmol/l)
|
2,4 ± 0,7
|
2,8 ± 1,0
|
0,090
|
|
Triglyzeride (mmol/l)
|
4,2 ± 3,2
|
2,5 ± 1,8
|
0,019
|
|
Insulin (mU/l)1
|
14,6 ± 9,4
|
10,6 ± 5,5
|
0,045
|
|
C-Peptid (ng/ml)1
|
10,1 ± 5,2
|
7,1 ± 3,6
|
0,014
|
|
Pro-Insulin (pmol/l)1
|
9,5 ± 5,6
|
6,4 ± 4,1
|
0,023
|
|
HOMA-Index[
2
]
|
4,0 ± 2,9
|
2,4 ± 1,4
|
0,013
|
|
Nach Nierentransplantation
|
|
Leichenspende (%)
|
100
|
87
|
0,117
|
|
Immunsuppression (%)
|
53 (Ciclosporin)
47 (Tacrolimus)
0 (beides)
|
50 (Ciclosporin)
47 (Tacrolimus)
3 (beides)
|
0,792
|
|
Prednisolon (mg/d)
|
37,5 ± 4,5
|
34,6 ± 6,3
|
0,066
|
2 exklusive jeweils eines Patienten, der zur Basisuntersuchung vor Nierentransplantation
nicht nüchtern war
3Nüchtern-Insulin × Nüchtern-Glukose ÷ 22,5
Laborchemische Risikofaktoren für iGT / PTDM
Vor NTX zeigten sich bei Patienten mit späterem iGT / PTDM bereits signifikant höhere
Insulin-, C-Peptid- und Pro-Insulinspiegel. Vergleichend zu den stoffwechselgesunden
Patienten konnte ein signifikant höherer Homeostasis-model-assessment-Index (HOMA)
verzeichnet werden (▸ [
Tab. 2
]). Des Weiteren wurden laborchemisch deutlich höhere Triglyzerid- und niedrigere
HDL-Spiegel detektiert.
-
3 Monate nach NTX wiesen iGT / PTDM-Patienten im Vergleich zu den Stoffwechselgesunden
lediglich in der Tendenz höhere Nüchternplasmaglukosespiegel (5,8 ± 1,0 vs. 5,2 ±
0,7 mmol / l; p = 0,071) auf – richtungsweisende Unterschiede im Glukagontest zeigten
sich nicht (▸ [
Abb. 1
]).
-
6 Monate nach NTX zeigten iGT / PTDM-Patienten signifikant höhere Glukose-, C-Peptid-
und Insulinspiegel, sowohl nüchtern als auch 2 Stunden nach Glukosebelastung (▸ [
Abb. 2
]).
-
9 Monate nach NTX zeigten iGT / PTDM-Patienten signifikant höhere Nüchternspiegel
der Plasmaglukose (5,9 ± 1,0 vs. 5,1 ± 0,4 mmol / l, p = 0,003), des Insulins (13,3
± 8,5 vs. 8,8 ± 3,4 mU / l, p = 0,043) und des C-Peptids (4,9 ± 1,9 vs. 4,2 ± 1,6
ng / ml, p = 0,021). Die mittels Glukagon stimulierten C-Peptid- und Insulinspiegel
erwiesen sich als nicht signifikant unterschiedlich (▸ [
Abb. 1
]).
-
12 Monate nach NTX wiesen iGT / PTDM-Patienten signifikant höhere Werte der Nüchternplasmaglukose
(5,8 ± 0,7 vs. 4,9 ± 0,6 mmol / l; p = 0,025) und des HbA1c (6,3 ± 0,8 vs. 5,5 ± 0,5 %; p = 0,003) auf.
Abb. 1 Glukagontest bei Patienten mit Posttransplantationsdiabetes mellitus (PTDM) bzw.
gestörter Glukosetoleranz (iGT) und bei Stoffwechselgesunden, 3 und 9 Monate nach
Nierentransplantation: C-Peptid (oben) und Insulin (unten).n. s. = nicht signifikant
Abb. 2 Oraler Glukosetoleranztest bei Patienten mit Posttransplantationsdiabetes mellitus
(PTDM) bzw. gestörter Glukosetoleranz (iGT) und bei Stoffwechselgesunden, 6 Monate
nach Nierentransplantation. Grün: Nüchternwert, blau: Wert nach 2 Stunden.
Aufgrund des Erreichens des Endpunktes iGT / PTDM in den ersten 9 Monaten nach NTX
war bei diesen Patienten nach 12 Monaten kein oGTT mehr erfolgt. Ein statistischer
Gruppenvergleich der oGTT-Ergebnisse ist somit aufgrund der hohen Drop-out-Rate der
iGT / PTDM-Gruppe hier nicht mehr möglich.
Patienten, die einen PTDM entwickelten, zeigten bereits unmittelbar vor NTX einen
höheren HbA1c-Wert – jedoch alle im normoglykämischen Bereich (▸ [
Tab. 2
], ▸ [
Abb. 3
]). 12 Monate nach NTX konnten bei iGT / PTDM-Patienten eindeutig glykämische HbA1c-Werte bestimmt werden (▸ [
Abb. 3
]). Anhand der vergleichsweise höheren Triglyzerid- sowie niedrigeren HDL-Spiegel,
des deutlich höheren BMI, HbA1c und des höheren Alters der iGT / PTDM-Patienten (▸ [
Tab. 2
]) wird die komplexe metabolische Störung hinsichtlich der Diagnose eines iGT / PTDM
deutlich.
Abb. 3 HbA1c im Verlauf eines Jahres bei Patienten mit Posttransplantationsdiabetes mellitus (PTDM)
bzw. gestörter Glukosetoleranz (iGT) und bei Stoffwechselgesunden.NTX = Nierentransplantation
In einer schrittweisen binär-logistischen Regressionsanalyse wurden alle Laborparameter
vor Transplantation sowie das Alter, die familiäre Heredität, Blutdruck und der HOMA-Index
bezüglich der Vorhersagbarkeit einer metabolischen Störung post transplantionem geprüft.
Als prognostisch relevant zeigten sich das Alter (p = 0,001) sowie die Plasmaglukose
nüchtern vor NTX (p = 0,042). Die höchste prädiktive Wertigkeit wiesen die Glukosespiegel
des oGTT unmittelbar nach NTX auf (Nüchternglukose: p = 0,027, 1-h-Glukose: p = 0,014,
2 h-Glukose: p = 0,002).
Diskussion
Es konnte gezeigt werden, dass stoffwechselerkrankte Patienten im Vergleich zu Stoffwechselgesunden
signifikant älter, vorwiegend männlichen Geschlechts sowie deutlich übergewichtig
bzw. adipös waren. Insofern stimmen unsere Beobachtungen mit denen zahlreicher klinischer
Studien überein, welche zeigen, dass ein höheres Lebensalter, männliches Geschlecht
sowie Adipositas mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines PTDM vergesellschaftet
ist [3], [8], [9].
Unseren Beobachtungen zufolge zeigten Patienten mit iGT / PTDM post transplantationem
bereits vor NTX klare Hinweise auf eine Insulinresistenz. So wiesen Patienten mit
iGT / PTDM signifikant höhere Nüchtern-C-Peptidspiegel sowie einen höheren HOMA-Index
auf, der als Marker für eine Insulinresistenz eine Demaskierung einer latenten Störung
im Glukosestoffwechsel ermöglicht. Des Weiteren konnten in der iGT / PTDM-Gruppe eine
Hyperinsulinämie sowie deutlich höhere Triglyzerid- und niedrigere HDL-Spiegel detektiert
werden. Mora [1] weist darauf hin, dass im Endstadium einer Nierenerkrankung die Insulinresistenz
ansteigt, was vor allem durch die Gabe von Kortikosteroiden nach Transplantation aufrechterhalten
wird.
Derzeit ist der oGTT der Goldstandard in der Diagnostik eines PTDM. Dieser Test erwies
sich im Vergleich zu Messungen der Nüchternglukose als sensibler. Mit dessen Hilfe
können ebenso nicht-klassifizierte Glukosestoffwechselstörungen (z. B. iGT) diagnostiziert
werden. Problematisch stellt sich jedoch ein erhöhter Zeitaufwand sowie eine gewisse
Unpraktikabilität innerhalb eines ausgedehnten Transplantationsprogrammes dar.
Im Konsensuspapier von 2014 nach Sharif et al. [10] wird der HbA1c zur Detektion eines PTDM empfohlen. Vorsicht gilt im Umgang mit diesem diagnostischen
Parameter in der frühen Posttransplantationsphase, da ein HbA1c im Normbereich unter gewissen Umständen, wie beispielsweise eine Anämie post transplantationem
bzw. wechselnde Funktionen des transplantierten Organs, über einen PTDM hinweg täuschen
kann. Bei Werten zwischen 5,7 und 6,4 % sollte ein valider Test zur weiteren Diagnostik
einer Glukosestoffwechselstörung angeschlossen werden [10].
An dieser Stelle stimmen unsere Beobachtungen mit denen zahlreicher Studien überein.
Auch in unserem Kollektiv erwies sich der HbA1c als wichtiger laborchemischer Prädiktor für die Detektion einer Glukosestoffwechselstörung.
Sowohl vor als auch nach NTX zeigten sich bei Patienten mit iGT / PTDM signifikant
höhere HbA1c-Werte im Vergleich zu den stoffwechselgesunden Personen. Diese befanden sich zunächst
jedoch im nicht-glykämischen Bereich. 12 Monate nach NTX konnten diese innerhalb der
Gruppe der stoffwechselerkrankten Patienten als eindeutig glykämisch bestimmt werden.
Gemäß aktueller Diagnostikleitlinie der Deutschen Diabetesgesellschaft (DDG) kann
eine Sicherung der Diagnose Diabetes mellitus durch die Verwendung des HbA1c erfolgen [11].
Im Konsensuspapier von 2014 nach Sharif et al. [10] wird erwähnt, dass in der frühen Posttransplantationsphase Patienten anhand pathologischer,
kapillarer Glukosemessungen detektiert werden, welche einen oGTT oder andere valide
Tests zur weiteren Diagnostik benötigen. Durch Screenings (Bestimmung der Nüchternglukose
bzw. des HbA1c) sollen Hochrisikopatienten identifiziert werden, welche weiterer Testverfahren zugänglich
gemacht werden sollten. Studien zeigten jedoch, dass die Verwendung des HbA1c bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder terminaler Niereninsuffzienz
mit Schwierigkeiten behaftet ist.
Durch eine weiterführende Überwachung abnormer Glukosewerte vor NTX gelingt es, Patienten
mit noch nicht diagnostiziertem Diabetes mellitus oder Prädiabetes heraus zu filtern.
Der Glukosestoffwechsel potenzieller Transplantationskandidaten sollte jährlich laborchemisch
(Bestimmung der Nüchternglukose oder oGTT bei Risikopatienten) überwacht werden. Der
oGTT ist lediglich innerhalb einer risikoadaptierten Stufendiagnostik zu empfehlen
– nicht für jeden Transplantationskandidaten [10].
In Europa ist die Inzidenz des Neuauftretens eines PTDM deutlich erhöht. Sie befindet
sich 6 Monate nach Transplantation in einem Bereich von 5 % bezogen auf die transplantierte
Bevölkerung und erreicht nach etwa 10 Jahren Werte um 20 % [2]. In unserer Studie entwickelten 11 % der Patienten einen manifesten PTDM, bei weiteren
20 % konnte eine nicht-klassifizierte Störung im Glukosestoffwechsel neu diagnostiziert
werden. Somit sind die von uns erhobenen Daten mit den Angaben internationaler Studien
vergleichbar. Die Diagnose wird in den meisten Fällen bereits innerhalb der ersten
3 Monate nach Transplantation gestellt [12]. Der Hauptmanifestationszeitpunkt lag in unserer Studie jedoch im 6. Monat nach
NTX, gefolgt vom 9., 3. und 12. Monat nach NTX.
Bezüglich des Ergebnisses von signifikant erhöhten Insulin- und C-Peptid-Konzentrationen
in der iGT / PTDM-Gruppe scheint eine Insulinresistenz das entscheidende pathophysiologische
Agens zur Entstehung eines PTDM zu sein. Bei Auftreten der Glukosetoleranzstörung
nach NTX lag bei keinem unserer Patienten ein absoluter Sekretionsdefekt der β-Zellen
vor. Innerhalb des ersten Jahres nach NTX war ein isolierter Sekretionsdefekt der
β-Zellen infolge toxischer Schädigungen durch Immunsuppressiva nicht aufzeigbar. Besonders
im durchgeführten Glukagontest 9 Monate nach NTX konnte die höhere Reserve bezüglich
einer C-Peptid- und Insulinsekretion bei den stoffwechselerkrankten Patienten aufgezeigt
werden (▸ [
Abb. 1
]). Dies steht im Gegensatz zu Arbeiten, die eine gestörte β-Zellfunktion als Hauptursache
eines PTDM ansehen [8], [13].
Auch Zelle et al. [14] unterstreichen in ihrer Arbeit die β-Zelldysfunktion infolge einer immunsupressiven
Therapie als entscheidenden Faktor in der Genese eines PTDM. Ein erhöhter Pro-Insulinspiegel
gehe mit einem erhöhten Risiko für einen PTDM einher. Dies erwies sich jedoch unabhängig
von Alter, Geschlecht, immunsuppressiver Therapie und Prednisolongabe sowie Erkrankungen
im Rahmen des metabolischen Syndroms. Diese Aussagen konnten wir in unserer Arbeit
nicht bestätigen und klassifizierten PTDM-Patienten als ein Hochrisikokollektiv mit
komplexer metabolischer Störung hinsichtlich eines Diabetes mellitus Typ 2.
Als ein möglicher genetischer Faktor der Entwicklung eines PTDM werden Polymorphismen
im Calpain-10-Gen (CAPN10) diskutiert, welche bereits mit einem erhöhten Entstehungsrisiko
eines Diabetes mellitus Typ 2 in der Allgemeinbevölkerung in Verbindung gebracht werden.
214 Patienten mit und ohne PTDM unter Tacrolimus-Behandlung wurden nach NTX auf das
Vorhandensein einer Genvariante im CAPN10 genotypisiert. Die Häufigkeit von Single-Nucleotid-Polymorphism-63
(SNP-63) war bei Patienten mit PTDM leicht erhöht (p < 0,05) und ein Zusammenhang
zwischen SNP-63-Heterozygotie und PTDM-Risiko (Odds ratio 2,45; p < 0,05) konnte beobachtet
werden [15]. Komplexe Analysen von Genotypen, welche mit der Entstehung eines Diabetes mellitus
vergesellschaftet sind, könnten nutzvoll sein, um mögliche Prädiktoren in der Genese
eines PTDM zu identifizieren [16].
Auch die Arbeitsgruppe um McCaughan [17] wies 8 SNPs nach, welche in der Entstehung eines PTDM von entscheidender Rolle zu
sein scheinen. 7 dieser SNPs konnten mit Genen, welche die Apoptose der β-Zellen auslösen,
in Verbindung gebracht werden. Aufgrund dessen wird auch hier die Ursache für einen
PTDM in der β-Zelldysfunktion gesehen.
Da sich in unserer Studie die Insulinresistenz als führender pathophysiologischer
Einflussfaktor für das Entstehen eines iGT / PTDM erwies, muss die Therapie mit Steroiden
hinsichtlich ihrer hemmenden Wirkung auf die Insulinausschüttung, die Verstärkung
der Insulinresistenz sowie der Einsatz von Kalzineurininhibitoren bezüglich der Genese
eines PTDM diskutiert werden. Als Nebenwirkung dieser Therapie kann die Entwicklung
einer Insulinresistenz und eine verminderte Insulinsekretion resultieren. In-vivo-
und in-vitro-Studien [18] haben gezeigt, dass vor allem Tacrolimus als Kalzineurininhibitor hemmend auf die
Sekretion des Hormons wirkt und somit das Risiko für die Entwicklung eines PTDM erhöht.
Dieser Effekt zeigt sich bei Ciclosporin nicht so offensichtlich und bei Mycophenolat
mofetil überhaupt nicht.
Der genaue Mechanismus der PTDM-Induktion durch Kalzineurininhibitoren ist unklar.
Mehrere klinische Studien [8], [19] belegen, dass Ciclosporin durch eine potenziell reversible Schädigung der β-Zellen
des Pankreas die Insulinsekretion und -synthese beeinflusst. Es ist ebenso in der
Lage, die periphere Glukosesensibilität – vermutlich über einen Mechanismus der Insulinresistenz
– zu beeinflussen. Tacrolimus scheint eine ähnliche Wirkung wie Ciclosporin aufzuweisen.
Es hat sich jedoch gezeigt, dass Tacrolimus größere Veränderungen der normalen Insulinsekretion
bewirkt.
Schließlich gibt es Hinweise dafür, dass beide Kalzineurininhibitoren direkten Einfluss
auf die transkriptionale Regulation der Insulingenexpression in den β-Zellen nehmen
[8], [20], [21], [22]. Hinsichtlich der prozentualen Verteilung des eingesetzten Kalzineurininhibitors
(Tacrolimus / Ciclosporin) waren beide Gruppen unserer Studie miteinander vergleichbar.
Unmittelbar bei PTDM-Erstmanifestation nahmen stoffwechselerkrankte Patienten höhere
Prednisolondosen im Vergleich zu den Stoffwechselgesunden ein, was sich allerdings
als nicht signifikant erwies.
Als wesentlich wichtigerer prädisponierender Faktor für einen PTDM erscheint uns die
bereits vor NTX bestehende Insulinresistenz der Patienten, da die Art und Höhe der
eingesetzten Immunsuppressiva zwischen beiden Gruppen durchaus vergleichbar war. Zudem
erwies sich eine erhöhte Plasmaglukosekonzentration nüchtern vor NTX als bester Prädiktor
für das Entstehen eines PTDM nach NTX. Unmittelbar nach NTX wiesen die Glukosespiegel
des oGTT die höchste prädiktive Wertigkeit auf. Aufgrund der kleinen Probandenzahl
ließ sich bezüglich der Risikostratifizierung jedoch kein Grenzwert für den Glukosespiegel
aufzeigen.
Als weiterer Risikoparameter für die Entwicklung einer diabetogenen Stoffwechsellage
nach Transplantation gilt der Erhalt von Organen eines verstorbenen Spenders. In einer
retrospektiven Studie [23] entwickelte sich ein PTDM deutlich häufiger bei Patienten nach Leichen- (25 %) als
nach Lebendspende (10 %). Innerhalb unserer Studie erhielten 91 % der Patienten die
Niere eines verstorbenen Spenders. Alle Patienten der Population mit Glukosestoffwechselstörung
erhielten ein Leichenorgan, währenddessen mehr als ein Achtel der Stoffwechselgesunden
das Organ eines lebenden Spenders erhielten, was somit die Literaturangaben bestätigen
dürfte. Jedoch muss einschränkend festgestellt werden, dass der Anteil der Lebendspenden
in unserer Studie sehr gering war.
Patienten, welche einen PTDM entwickeln, haben häufiger eine positive Anamnese hinsichtlich
einer familiären Diabetesdisposition. So wiesen mehr als die Hälfte der von Rodrigo
et al. [24] untersuchten Patienten mit PTDM eine familiäre Diabetesbelastung auf (54 vs. 24
%). In unseren Untersuchungen war lediglich bei etwas mehr als einem Viertel (29 %)
der Patienten mit gestörtem Glukosestoffwechsel ein Diabetes mellitus Typ 2 in der
Familienanamnese bekannt. Bei der Mehrzahl der stoffwechselerkrankten Patienten (71
%) blieb die Familienanamnese bezüglich eines Diabetes mellitus jedoch leer.
Die gezeigte Inzidenz einer neu diagnostizierten Glukosestoffwechselstörung bei nahezu
einem Drittel aller Patienten nach NTX hat Konsequenzen für das Transplantat- und
Patientenüberleben. Neben kardiovaskulären Komplikationen [2], [4], [5] kann ein Transplantatversagen durch einen unentdeckten oder unzureichend behandelten
PTDM ausgelöst werden [25], [26]. Insbesondere sind hier hyperglykämische und infektiöse Komplikationen, chronische
Rejektionen, erhöhte Patientensterblichkeit sowie Non-Compliance der Patienten ursächlich
[26].
In unserer Studie lag der Häufigkeitsgipfel eines Transplantatversagens mit 7 % (n
= 4) im 3. Monat nach NTX. Im 6. Monat verloren weitere 4 % (n = 2) und im 9. Monat
weitere 2 % (n = 1) ihr transplantiertes Organ infolge einer Abstoßungsreaktion. Die
Beobachtung von Ortiz et al. [8], [9], dass bioptisch gesicherte und chronisch verlaufende Abstoßungsreaktionen innerhalb
der ersten 6 Monate nach NTX besonders häufig bei Patienten mit Störungen im Glukosestoffwechsel
auftreten (43 vs. 25 %; nicht signifikant), konnte jedoch nicht bestätigt werden.
Limitationen
Unsere Arbeit kann infolge der relativ kleinen Patientenzahl lediglich einen diagnostischen
Ansatzpunkt bezüglich Inzidenz und Risikofaktoren eines PTDM aufzeigen. Kritisch muss
der zu weich gewählte Studienendpunkt des Erreichens bereits einer iGT / IFG als Limitation
bezüglich der Aussagekraft benannt werden. Der Glukagontest erwies sich zur Diagnosefindung
im Vergleich zum oGTT als nur wenig sensitiv und damit als wenig aussagekräftig.
Unabhängig von den Studienergebnissen ist sowohl zur Detektion als auch zum Monitoring
eines PTDM die Bestimmung des HbA1c zu empfehlen.
Schlussfolgerungen
Eine Störung des Glukosestoffwechsels bis hin zu einem manifesten PTDM zeigte sich
in unserer prospektiv angelegten Kohortenstudie mit 31 % als häufige und ernst zu
nehmende Komplikation nach NTX. Ursächlich muss eine Insulinresistenz diskutiert werden,
die sich nach Transplantation durch eine Steroidbehandlung noch verstärkt. Ein isolierter
Sekretionsdefekt infolge einer toxischen Schädigung der β-Zellen durch Immunsuppressiva
konnte innerhalb der ersten 12 Monate nach NTX nicht aufgezeigt werden. Bei Auftreten
einer Glukosestoffwechselstörung lag bei keinem der Patienten ein absoluter Sekretionsdefekt
der β-Zellen vor.
Potenzielle Transplantationskandidaten, insbesondere im Alter > 50 Jahre und mit Übergewicht
/ Adipositas, sollten bereits vor Transplantation bezüglich des Vorliegens einer Störung
im Glukosestoffwechsel untersucht werden. Der HOMA-Index erwies sich als aussagekräftiger
Marker für eine bereits vor NTX bestehende Insulinresistenz, welche bei noch unauffälligem
Glukosewerten die Demaskierung einer latenten Störung im Glukosestoffwechsel bietet.
Das Alter, der Nüchternglukosespiegel vor und unmittelbar nach NTX sowie ein oGTT
in den ersten Wochen nach NTX erwiesen sich als klinisch valide Laborparameter für
die Risikoabschätzung. Familiäre Diabetesbelastung, präexistente arterielle Hypertonie
sowie Art der Immunsuppressiva waren vergleichbar.
Nierentransplantierte Patienten erhalten nach dem Eingriff eine Hochdosis-Steroidtherapie,
welche zum einen eine hemmende Wirkung auf die Insulinsekretion ausübt. Zum anderen
aktivieren körpereigene Mechanismen postoperativ physiologische Stressreaktionen,
welche durch die Freisetzung verschiedener Hormone eine Steigerung in der Glukoneogenese
bewirkt. Innerhalb dieses Postaggressionsstoffwechsels entsteht – bedingt durch die
erniedrigte Insulinfreisetzung bei gleichzeitig erschwerter Glukoseverwertung – eine
passagere Hyperglykämie. Aufgrunddessen muss die mögliche Diagnose eines PTDM kritisch
bewertet und anhand laborchemischer Parameter in regelmäßigen Abständen post transplantationem
kontrolliert werden.
Konsequenz für Klinik und Praxis
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Vor Transplantation sollten alle Patienten auf eine Insulinresistenz und Risikofaktoren
für einen PTDM untersucht werden.
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Der HOMA-Index ist ein sensitiver Marker für eine latente Störung des Glukosestoffwechsels,
die durch eine postoperative Steroidtherapie noch verstärkt wird.
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Gemäß den Empfehlungen der „European Best Practice Guidelines“ sollten nach einer
Transplantation vierteljährlich die Nüchternplasmaglukose- und HbA1c-Werte kontrolliert werden.
