Kardiopulmonale Komorbiditäten

Zusammenfassung

Kardiale und pulmonale Erkrankungen gehören zu den Hauptursachen globaler Morbidität und Mortalität. Erkrankungen beider Organsysteme treten angesichts ihrer hohen Prävalenz insbesondere bei alten Menschen häufig als Komorbiditäten auf. Aufgrund der engen (patho-) physiologischen Beziehung von Herz und Lunge beeinflussen sich Erkrankungen beider Organsysteme gegenseitig und weit über eine reine Koinzidenz hinaus. Gleichzeitig wird in der klinischen Praxis aufgrund der häufig ähnlichen Leitsymptome (insbes. Luftnot) eine Differenzierung erschwert, und Komorbiditäten können leicht übersehen werden. In diesem Artikel sollen die Besonderheiten kardiopulmonaler Komorbiditäten auf Basis ihrer jeweils eigenen, aber auch gemeinsamen Pathophysiologie näher erläutert werden.

Abstract

Cardiac and pulmonary diseases are primary causes of global morbidity and mortality. Since the prevalence of both cardiac and pulmonary diseases increases with age, cardiopulmonary comorbidities inflict especially the elderly. Due to the tight physiological connection of the heart and the lung, diseases of both organs affect each other beyond a mere coincidence. At the same time, due to the similarity of their respective symptoms, their differentiation is challenging in clinical practice and therefore, comorbidities can be easily overlooked. This article provides an overview on the characteristics of cardiopulmonary comorbidities and their specific-, but also mutual pathophysiology.

Schlüsselwörter

Herzinsuffizienz - pulmonale Hypertonie - KHK - COPD

Keywords

heart failure - pulmonary hypertension - coronary artery disease - COPD

Besonders bei älteren Patienten sind kardiopulmonale Komorbiditäten häufig – und die Prognose ist schlecht. Pulmonale Erkrankungen wie z. B. COPD oder die pulmonale Hypertonie beeinflussen das Herz auf vielfältige Weise. Doch die physiologische Achse zwischen linkem Herz, Lunge und rechtem Herz führt auch dazu, dass Herzerkrankungen Lungenprobleme hervorrufen. Die kardiopulmonale Differenzialdiagnostik hat deshalb einen hohen klinischen Stellenwert.

Epidemiologie

COPD und Herzinsuffizienz | Aufgrund der steigenden Lebenserwartung der Bevölkerung ist die Prävalenz chronischer Erkrankungen erhöht. Zu den häufigsten gehören kardiovaskuläre Erkrankungen, Krebs, Diabetes und chronisch respiratorische Erkrankungen – besonders die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) [1]. Bei COPD liegt in 20 % der Fälle auch eine chronische Herzinsuffizienz vor [2]. Eine reduzierte Einsekundenkapazität (FEV₁) ist hierbei ein wichtiger unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und Sterblichkeit [3], [4].

Ein Viertel der Patienten mit milder bis moderater COPD sterben an den Folgen kardiovaskulärer Erkrankungen [5].

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz liegt in 20–32 % der Fälle eine COPD vor [6], die ein unabhängiger Risikofaktor für Tod und Hospitalisierung ist [7]. Ein wesentlicher gemeinsamer Mechanismus, der den Progress sowohl einer COPD als auch der Atherosklerose fördern kann, ist eine chronische systemische Inflammation. Von besonderer Bedeutung sind bei dieser die Zytokine

• Tumornekrosefaktor-α (TNF-α),

• Interferon-γ (IFN- γ) und

• Interleukin-6 (IL-6) [5].

Weiterhin kommt es bei kardiovaskulären und pulmonalen Erkrankungen auch zu hämodynamischen und neurohumoralen Veränderungen, die Herzmuskel, Gefäße und Lunge beeinträchtigen. Bei Patienten mit dem Leitsymptom Luftnot ist somit die Diagnostik erschwert. Der kardiopulmonalen Differenzialdiagnostik kommt daher ein hoher klinischer Stellenwert zu.

Physiologie und Pathophysiologie

Hämodynamik | Das linke Herz, die Lunge und das rechte Herz stellen eine physiologische Achse dar, die über den Blutstrom miteinander verknüpft wird (▸ [ Abb. 1 ]). Bei Erkrankungen des linken Ventrikels (LV) erhöht der Rückstau des Blutes in den linken Vorhof und die Lungenstrombahn den pulmonal-kapillären Wedge-Druck (PCWP). Geschieht dies akut, so kommt es typischerweise zu einem Lungenödem. Eine chronische LV-Dysfunktion führt zu einer Erhöhung des pulmonal-arteriellen Drucks (PAP) und somit zu pulmonaler Hypertonie (PH) mit Umbauprozessen der Pulmonalarterien (sog. Gefäß-Remodelling). Bei dieser Form der pulmonalen Hypertonie spricht man von einer postkapillären PH, da ihre Ursache distal des pulmonal-kapillären Gefäßbetts im linken Herzen liegt. Bei kongenitalen Vitien mit Links-Rechts-Shunt führt ein erhöhter pulmonaler Blutfluss zu erhöhtem PAP mit ähnlichen Folgen für Gefäße und rechten Ventrikel (RV) (▸ [ Abb. 1 ]).

Abb. 1 Hämodynamische und pathophysiologische Zusammenhänge kardiopulmonaler Komorbiditäten.

Präkapilläre PH | Alle anderen Formen einer PH ohne Erhöhung des pulmonal-kapillären Wedge-Drucks werden als präkapilläre PH bezeichnet. Erkrankungen der Lunge können die luftleitenden Abschnitte (z. B. bei COPD) und / oder das Parenchym betreffen (z. B. bei Lungenfibrose oder -Emphysem).

• Störungen der Atemmuskulatur (z. B. bei Myasthenia gravis),

• der zentralen Atmungskontrolle (z. B. beim Schlaf-Apnoe-Syndrom),

• massives Übergewicht [16] oder

• dauerhafter Aufenthalt in großen Höhen [17]

führen zu einer alveolären Hypoventilation – und dadurch zur hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion (HPV) mit einem Anstieg des PAP (▸ [ Abb. 1 ]). Bei parenchymalen Lungenerkrankungen ist ein PAP-Anstieg zusätzlich bedingt durch

• Verlust vaskulärer Oberfläche und / oder

• Complianceverlust durch Lungenüberblähung mit konsekutiver Vasokompression.

RV-Hypertrophie | Der rechte Ventrikel hypertrophiert, um sich an die vermehrte Nachlast bei PH anzupassen. Wenn der RV die vermehrte Arbeit trotz Hypertrophie nicht mehr leisten kann, dilatiert dieser mit kontraktiler Dysfunktion und Stauung des Blutes vor dem RV in

• die Halsvenen,

• die Leber,

• das Integument (Anasarka) und

• die Extremitäten (periphere Ödeme).

Nur eine RV-Dysfunktion, die durch eine isolierte Lungenerkrankung hervorgerufen wird, bezeichnet man als Cor pulmonale [8], [9].

Thrombembolien | Bei einer Lungenembolie als Folge venöser Thrombembolien kommt es meist zum schlagartigen Anstieg des pulmonal-arteriellen Widerstands. Dies kann bei nicht präkonditioniertem RV zum akuten RV-Versagen führen. Die pulmonale Durchflussfläche vermindern auch

• ein Pleuraerguss,

• eine Pneumektomie oder

• ein Pneumothorax.

Eine chronisch thrombembolische PH (CTEPH) entsteht durch erhöhten Gefäßwiderstand. Dieser wird durch einen fibrotischen Einbau von Thromben in die proximalen und intermediären Lungenarterien verursacht. Die idiopathische pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) entsteht durch einen erhöhten Gefäßwiderstand insbesondere auf mikrovaskulärer Ebene.

Alle Formen der pulmonalen Hypertonie führen zu chronischer RV-Belastung mit Hypertrophie und ggf. Insuffizienz. Es ist wichtig, die Ursachen für eine PH zu diagnostizieren, da hiervon die Therapie abhängt.

Inflammation | Ein wichtiger Risikofaktor für COPD und Atherosklerose ist Tabakrauch. Dieser führt eine pulmonale und systemische Inflammation herbei und inaktiviert über oxidativen Stress Proteasen. Außerdem schädigt er das respiratorische Epithel und führt zu einer Mukus-Hypersekretion – einer Einwanderung von Neutrophilen ins Lungengewebe mit Freisetzung proinflammatorischer Zytokine [10]. Klinisch manifestiert sich dies bei Patienten mit COPD häufig durch

• erhöhtes C-reaktives Protein (CRP),

• Fibrinogen und

• Leukozytose, insbesondere bei Infekt-Exazerbation.

Auch bei der Atherosklerose spielt das Einwandern von T-Lymphozyten mit Sekretion von Zytokinen (IFN-γ, TNF-α, IL-1 und IL-6) eine wichtige Rolle. Weiterhin fördert die Inflammation die Produktion prokoagulatorischer Faktoren (z. B. Fibrinogen). Dies erklärt den engen Zusammenhang zwischen Inflammation und akuten koronaren Syndromen, kardiovaskulärer Morbidität und Sterblichkeit [5].

Kardiopulmonale Differenzialdiagnostik

Klinische Untersuchung | Für eine rechtskardiale Dysfunktion sprechen

• gestaute Halsvenen mit prominenter a-Welle,

• periphere Ödeme,

• Aszites und

• ein hepatojugulärer Reflux.

Eine zentrale Zyanose, die nach O₂-Gabe bestehen bleibt, kann auf einen Rechts-Links-Shunt hinweisen. Trommelschlägelfinger weisen auf eine chronische Hypoxie hin. Bei COPD mit Lungenemphysem bestehen

• Lippenbremse,

• hypersonorer Klopfschall,

• ein verlängertes Exspirium und

• abgeschwächte Atemgeräusche.

Knistergeräusche und gedämpfter Klopfschall sind typisch für Fibrose. Weiterhin ist bei der Auskultation auf vitientypische Geräusche zu achten. Eine PH kann als betonter oder fixiert gespaltener 2. Herzton womit betontem späten Anteil über dem Pulmonalklappenareal hörbar sein.

EKG | Elektrokardiografische Hinweise für eine akute oder chronische rechtskardiale Belastung sind:

• Zeichen einer RV-Hypertrophie,

• Rechtsherzbelastungszeichen wie S_I-Q_III- Typ,

• ein kompletter oder inkompletter Rechtsschenkelblock,

• ein Rechtslagetyp,

• T-Negativierungen in den Brustwand-Ableitungen V2 und V3 oder

• ein p-Pulmonale (▸ [ Abb. 2 ]).

Abb. 2 Akute Rechtsherzbelastung im EKG eines Patienten mit akuter Lungenarterienembolie: S_I-Q_III-Typ, kompletter Rechtsschenkelblock.

Röntgen-Thorax | Eine Erweiterung der Pulmonalarterien und eine periphere Diameterreduktion der Lungengefäße führen häufig zu einem ersten Verdacht auf eine pulmonale Hypertonie. Eine Rechtsherzdilatation füllt in lateraler Projektion den retrosternalen Raum aus (▸ [ Abb. 3 ]). Weiterhin gibt das Röntgenbild wichtige Hinweise auf die zugrunde liegende Erkrankung: z. B. Herzinsuffizienz oder Klappenerkrankungen mit spezifischen Veränderungen des LV oder des Lungenparenchyms. Das Ausmaß einer pulmonalvenösen Stauung kann ebenfalls abgeschätzt werden.

Abb. 3 Chronische Rechtsherzbelastung im Röntgen-Thorax eines Patienten mit schwerer IPAH (Idiopathische Pulmonale Hypertonie) und komorbider Linksherzinsuffizienz: (u. a.) dilatierte Pulmonalarterien mit Kalibersprung (→), Verengung des Retrosternalraums (←) und Erweiterung der V. azygos (↘).

Echokardiografie | Sie erlaubt die Evaluation der

• atrialen und ventrikulären Maße,

• systolischen und diastolischen Ventrikel sowie

• Klappenfunktionen.

Der systolische PAP kann abgeschätzt werden, indem man den systolischen Druckgradienten über der Trikuspidalklappe bestimmt. Dies wird orientierend zur Differenzialdiagnostik und zur Verlaufsbeurteilung einer PH herangezogen.

Bei pulmonaler Hypertonie ist typischerweise der RV vergrößert und beim Cor pulmonale auch spitzenbildend, was insbesondere im apikalen Vierkammerblick sichtbar wird (▸ [ Abb. 4 ]).

Abb. 4 Echokardiografisch apikaler Vierkammerblick bei normalem Herzen (A) und mit ausgeprägter chronischer Rechtsherzbelastung bei einem Patienten mit PH (B).

Lungenfunktionsdiagnostik | Die Spirometrie und die Bodyplethysmografie identifizieren restriktive und obstruktive Ventilationsstörungen. Die Bestimmung der Diffusionskapazität quantifiziert den pulmonalen Gasaustausch. Eine verringerte Diffusionskapazität ohne relevante Ventilationsstörungen kann auf eine PH hinweisen. Bei Herzinsuffizienz besteht häufig eine restriktive Ventilationsstörung, die bei akuter Dekompensation aufgrund der Lungenstauung um eine obstruktive Komponente erweitert sein kann.

Rechtsherzkatheter | Die Rechtsherzkatheterisierung ist der Goldstandard zur Quantifizierung einer PH und zur Differenzierung in präund / oder postkapilläre Formen. Sie ermöglicht die direkte Bestimmung des pulmonal-arteriellen Drucks und des pulmonal-kapillären Wedge-Drucks. In ▸ [ Tab. 1 ] sind die diagnostischen Kriterien der PH dargestellt [11], [12], [13]. Der mittlere PAP (PAPm) beträgt 14 ± 3 mmHg bei Gesunden und wird bis 20 mmHg als physiologisch angesehen [13]. Die PH ist definiert als Anstieg des PAPm auf ≥ 25 mmHg in Ruhe. Werte von 21–24 mmHg haben unklare klinische Relevanz und sollten regelmäßig kontrolliert werden. Ein pulmonal-kapillären Wedge-Druck (PCWP) > 15 mmHg weist auf eine postkapilläre (linkskardiale) Ätiologie der PH hin. Der diastolische Druckgradient (DPG, Differenz aus diastolischem PAP und PCWP) erlaubt eine isolierte postkapilläre von einer kombinierten prä- und postkapillären PH zu unterscheiden.

Tab. 1 Diagnostische Kriterien der pulmonalen Hypertonie. PAPm: mittlerer pulmonalarterieller Druck; PCWP: pulmonalkapillärer Wedge-Druck; DGP: diastolischer Druckgradient.

Diagnose	PAPm	PCWP	DGP
präkapilläre PH	≥ 25 mmHg	≤ 15 mmHg	NN
postkapilläre PH	≥ 25 mmHg	> 15 mmHg	< 7 mmHg
kombinierte PH	≥ 25 mmHg	> 15 mmHg	≥ 7 mmHg

Blutgasanalyse | Anhand der arteriellen Blutgasanalyse lassen sich Ausprägung und Charakteristik einer respiratorischen Insuffizienz bestimmen. Die respiratorische Partialinsuffizienz ist gekennzeichnet durch eine Hypoxämie und tritt z. B. bei alveolärer Hypoventilation und Störungen der Diffusion auf (z. B. PH oder interstitielle Lungenerkrankungen). Eine respiratorische Globalinsuffizienz mit Hyperkapnie weist auf ventilatorisches Versagen durch Erschöpfung der Atempumpe hin – wie z. B. bei exazerbierter COPD oder dekompensierter Linksherzinsuffizienz mit Lungenödem.

Welche pulmonalen Erkrankungen beeinflussen das Herz – und wie?

Hypoxie und Hyperkapnie | Die respiratorische Insuffizienz ist eine typische Konsequenz verschiedener pulmonaler und kardialer Erkrankungen. Sie begünstigt über eine hypoxische pulmonale Vasokonstriktion die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen in der pulmonalen Strombahn. Über Polyglobulie führt sie zum Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands und damit zu einer PH mit Rechtsherzbelastung.

COPD | Bei COPD besteht eine allenfalls teilreversible Atemwegsobstruktion, die im Verlauf zu einer Degeneration der Lungenstruktur und einem progredienten Verlust der Lungenfunktion führt.

Die Koinzidenz von COPD und kardialen Erkrankungen ist häufig: Bei ca. 20 % der COPD-Patienten liegt eine (Links-) Herzinsuffizienz vor und bei 20–31 % der Patienten mit Herzinsuffizienz eine COPD [5], [14].

Die COPD ist hierbei ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor und wird insbesondere durch Tabakrauch und andere Umwelt-bedingte inhalative Noxen verursacht. Diese induzieren neben einer pulmonalen auch eine systemische Inflammation, die wiederum Atherosklerose und die Synthese prokoagulatorischer Faktoren begünstigt [5], [14]. Entsprechend ist das Risiko für folgende Erkrankungen bei COPD um das 2- bis 5-Fache erhöht [15]:

• ischämische Herzerkrankung

• Herzrhythmusstörungen

• Herzinsuffizienz

• weitere arterielle Erkrankungen

Das Vorliegen einer PH im Rahmen einer COPD ist ein negativer prognostischer Prädiktor [16]. Die COPD verschlechtert die Prognose bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK), bleibt jedoch trotz der hohen Prävalenz häufig unerkannt [17].

Rauchverzicht bei COPD | Der Rauchverzicht ist die erste und wichtigste therapeutische Maßnahme bei Patienten mit COPD (mit und ohne kardiovaskuläre Komorbidität): Dieser verbessert die Prognose [5]. Allerdings setzt er die Motivation des Patienten voraus und kann neben pharmakologischen auch allgemeine und psychologische Behandlungen umfassen [18]. Therapien, die den Progress kardiovaskulärer Erkrankungen verringern (z. B. ACE-Hemmer / AT1-Antagonisten und Statine), haben auch günstige Effekte auf Morbidität und Prognose einer COPD (mit und ohne kardiovaskuläre Komorbidität) [5], [19].

Betablocker bei COPD? | Die Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen mit Betablockern und die Therapie von Patienten mit COPD mit β₂-Mimetika ist ein scheinbares therapeutisches Dilemma. Betablocker galten anfangs aufgrund der möglichen Bronchokonstriktion als relativ kontraindiziert bei COPD.

Neuere Analysen zeigen jedoch eine hohe Sicherheit und sogar günstige funktionelle und prognostische Effekte von β₁-selektiven Betablockern bei COPD mit kardiovaskulären Komorbiditäten.

Zwar kann ein β₁-selektiver Betablocker bei akuter Gabe zu einer passageren, wenn auch unbedeutsamen Verschlechterung der FEV₁ um ca. 7 % führen. Die FEV₁ ist jedoch bei Langzeittherapie der COPD mit einem β₁-Blocker nicht mehr reduziert [20]. β₂-Mimetika verursachen langfristig eine Tachyphylaxie, ohne die FEV₁ zu verbessern [21]. Die akute, aber auch die chronische Gabe eines β₁-Blockers verbessert das Ansprechen der FEV₁ auf β₂-Mimetika [20] am ehesten, weil β₂-Adrenozeptoren resensibilisiert werden [22]. Bei obstruktiven Lungenerkrankungen hält die Aktivierung von β₂-Adrenozeptoren eine pulmonale Inflammation mit muköser Metaplasie und hyperreagiblem Bronchialsystem aufrecht. Deshalb können Betablocker die pulmonale Inflammation und den Phänotyp langfristig verbessern [23]. Bei Patienten nach Herzinfarkt ist bei einer COPD die absolute Risikoreduktion durch Betablocker größer als bei Patienten ohne COPD (bei gleicher relativer Risikoreduktion) [24]. Im Gegensatz dazu erhöhen β₂-Mimetika bei COPD-Behandlung Arrhythmien und andere kardiovaskuläre Ereignisse [25].

Daher sollten Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen (insbes. Herzinsuffizienz) und COPD Betablocker nicht vorenthalten werden. Lediglich β₂-Mimetika sollten so weit wie möglich vermieden werden.

Idiopathische Lungenfibrose | Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist die häufigste Form der idiopathischen interstitiellen Pneumonien. Die Prognose ist schlecht und die Therapieoptionen limitiert. Obwohl die häufigste Todesursache bei Patienten mit IPF das respiratorische Versagen ist, scheinen auch hier kardiale Komorbiditäten wesentlich zur Prognose beizutragen [26]. IPF-Patienten haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko im Vergleich zur Normalbevölkerung [27] – etwa ein Viertel der Todesfälle fällt auf kardiale Ursachen zurück. Insbesondere die Häufigkeit einer KHK ist erhöht [28], [29]. Die histopathologischen Merkmale der IPF sind vergleichbar mit denen der Atherosklerose [30]. Es wird vermutet, dass durch systemische fibroproliferative Effekte der IPF begünstigt eine Atherosklerose entsteht und fortschreitet [29]. Ähnlich wie bei der COPD ist auch bei IPF eine gleichzeitige PH mit einer schlechten Prognose assoziiert [26], [31].

Lungenembolie | Die Lungenembolie ist eine Manifestation der venösen Thrombembolie, bei der Abschnitte der Lungenstrombahn durch thrombotisches Material verlegt werden. Dadurch nimmt der Gefäßabschnitt, der distal der Okklusion liegt, nicht mehr am Gasaustausch teil – die Oxygenierung wird verschlechtert.

Bedeutsamer als die respiratorische Insuffizienz ist jedoch der abrupte Anstieg des pulmonalvaskulären Widerstands.

Dieser erhöht akut die Nachlast des RV. Bei nicht-präkonditionierten Patienten kommt es bereits bei einer Verlegung von ca. 50 % der Lungenstrombahn oder einem Anstieg des PAPm auf ca. 40 mmHg zu

• einem Abfall der Auswurfleistung,

• einem weiteren Druckanstieg und

• letztlich zum akuten Rechtsherzversagen.

Das plötzlich erhöhte RV-Volumen komprimiert zudem den LV und beeinträchtigt somit dessen diastolische Funktion [32], [33]. Je nach Ausprägung der Embolisation umfasst die Lungenembolie eine Bandbreite von subklinischen Verläufen bis hin zum plötzlichen Herztod. Die Risikostratifizierung beinhaltet insbesondere echokardiografische und laborchemische Zeichen der RV-Belastung (▸ [ Tab. 2 ]).

Tab. 2 Risikostratifizierung der Lungenarterienembolie.

Diagnose	hohes Risiko (Letalität > 15 %)	intermediäres Risiko	niedriges Risiko (Letalität < 1 %)
hämodynamische Instabilität	+	–	–
echokardiografische Zeichen der RV-Dysfunktion	+	+	–
laborchemische Zeichen der myokardialen Schädigung	+	+	–

Pulmonale Hypertonie: Klassifikation | Die pulmonale Hypertonie wird in 5 Gruppen und mehrere Untergruppen unterteilt (▸ [ Tab. 3 ]). Die häufigsten Formen sind die

• PH bei Linksherzerkrankungen (Gruppe 2), bei denen eine postkapilläre PH vorliegt und

• PH bei Lungenerkrankungen und / oder Hypoxie (Gruppe 3).

Tab. 3 Vereinfachte Nizza-Klassifikation der Pulmonalen Hypertonie.

Nizza-Klassifikation: pulmonale Hypertonie
Gruppe 1	Pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH)	umfasst u. a.: Idiopathische Pulmonale Hypertonie (IPAH) Assoziierte Pulmonale Hypertonie (APAH), z. B. bei Kollagenosen
Gruppe 2	PH bei Linksherzerkrankungen	umfasst u. a.: PH bei systolischer LV-Dysfunktion PH bei diastolischer LV-Dysfunktion PH bei Herzklappenfehlern
Gruppe 3	PH bei chronischen Lungenerkrankungen und / oder Hypoxie	umfasst u. a.: PH bei COPD PH bei interstitiellen Lungenerkrankungen PH bei schlafbezogenen Atmungsstörungen
Gruppe 4	Chronisch-thromboembolische PH (CTEPH)
Gruppe 5	PH mit unklaren multifaktoriellen Mechanismen	umfasst u. a.: PH bei Systemerkrankungen, z. B. Sarkoidose, Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose PH bei hämatologischen Erkrankungen

In Gruppe 1 gehören Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH; Prävalenz: ca. 15–60 Fälle pro 1 Mio. Einwohner in Europa). In dieser Gruppe ist eine Hypertrophie und somit Versteifung der Pulmonalarterien die grundlegende Ursache. Die chronisch-thromboembolische PH (CTEPH) ist mit ca. 3 Fällen pro 1 Mio Einwohner noch seltener. In etwa 75 % der Fälle ist sie Folge einer oder mehrerer Lungenembolien. Die Gruppe 5 besteht aus Patienten mit PH mit unklarer und / oder multifaktorieller Genese [13].

Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie| Ziel ist es, den pulmonalvaskulären Widerstand zu senken und damit den RV zu entlasten. Bei der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PH Klasse 1) kommen spezifische medikamentöse Therapien zum Einsatz [11], [34]: Hemmstoffe der Phosphodiesterase 5 (PDE5-Hemmer) wie Sildenafil und Tadalafil erhöhen die Konzentration von cGMP und lockern die glatten Gefäßmuskelzellen – es kommt zu einer Vasodilatation. Über den gleichen Signalweg wirken auch der lösliche Guanylatzyklase-Aktivator Riociguat und inhalatives Stickstoffmonoxid. Folgende Endothelin-Rezeptor Antagonisten hemmen die vasokonstriktorischen und profibrotischen Wirkungen von Endothelin an der glatten Gefäßmuskulatur:

• Bosentan

• Ambrisentan

• Macitentan

Prostazyklin-Analoga (z. B. Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil und Beraprost) werden überwiegend intravenös, inhalativ oder subkutan appliziert. Einzig für Treprostinil steht eine orale Formulierung zur Verfügung. Die meisten Substanzen verbessern die Symptomatik. Selexipag ist ein oral verfügbarer selektiver Prostazyklin-IP-Rezeptor-Agonist. Dieser verbesserte als Monotherapie oder in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten und / oder einem PDE5-Hemmer die Symptome und reduzierte auch das Auftreten eines kombinierten Morbiditäts- und Mortalitäts-Endpunkts [13].

Cave Die PAH ist seltener als PH-Formen der Gruppen 2 und 3. Somit besteht nur für einen geringen Teil der Patienten eine spezifische medikamentöse Therapie.

Therapie der CTEPH | Bei der chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie (CTEPH) besteht eine prinzipiell kurative chirurgische Therapieoption: die pulmonale Thrombendarteriektomie. Patienten mit CTEPH sollten daher frühzeitig in einem entsprechenden Expertenzentrum vorgestellt werden. Der Eingriff ist mit einer perioperativen Mortalität von ca. 5 % assoziiert [35]. Eine medikamentöse Therapie mit Riociguat ist nur bei Patienten mit Kontraindikationen für eine Operation oder bei persistierender PH nach pulmonaler Thrombendarteriektomie zugelassen [13]. Zudem ist eine therapeutische Antikoagulation indiziert [36].

Therapie der PH bei chronischen Lungenerkrankungen | Bei den übrigen Formen der präkapillären PH (insbes. der Gruppe 3) steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund. Bei respiratorischer Insuffizienz ist eine Langzeit-Sauerstofftherapie indiziert, um die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion zu verringern und die Lebensqualität zu verbessern. Bei PH im Rahmen einer COPD senkt die Langzeit-Sauerstofftherapie auch die Sterblichkeit [16]. Der Nutzen einer medikamentös-vasodilatatorischen Therapie bei einer PH der Gruppe 3 ist unklar und sollte nur in Expertenzentren erfolgen [13]. Hierbei handelt es sich um einen Off-label-Einsatz.

Therapie der PH bei Linksherzerkrankungen | Behandelt wird die Herzerkrankung. Die bei der Linksherzinsuffizienz etablierten Therapiekonzepte (z. B. ACE-Hemmer, Betablocker, Aldosteron-Antagonisten) haben in der Therapie der Rechtsherzinsuffizienz bei PH keinen nachgewiesenen Stellenwert [16], [37]. Die Ultima Ratio bei allen Formen der PH und geeigneten Patienten ist die Lungentransplantation bzw. bei terminaler RV-Dysfunktion die Herz-Lungentransplantation.

Schlafbezogene Atmungsstörungen | Kardiale Komorbiditäten treten bei diesen Patienten gehäuft auf: Zum einen überschneiden sich die Risikofaktoren wie z. B. Alter, männliches Geschlecht und Adipositas. Ein weiterer Grund sind die pathophysiologischen Vorgänge bei schlafbezogenen Atmungsstörungen. Charakteristisch für diese Erkrankungen ist ein ständiger Wechsel zwischen Hypoxie und Reoxygenierung. Dieser resultiert über oxidativen Stress in einer sympathikoadrenergen Aktivierung mit erhöhter endogener Katecholaminfreisetzung und systemischer Inflammation. Begünstigt werden dadurch:

• eine arterielle Hypertonie

• myokardiale Remodelingprozesse

• eine endotheliale Dysfunktion

• Atherosklerose

Daher haben Patienten mit schlafbezogenen Atmungsstörungen ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern), KHK und chronische Herzinsuffizienz [38].

Eine sich im Rahmen der chronischen Hypoxie entwickelnde PH kann zudem im Verlauf zur RV-Belastung führen. Dieser Verlauf ist jedoch bei einem klassischen Schlafapnoesyndrom ohne tagsüber bestehende Hypoxie und pulmonale Komorbidität eher untypisch [39].

Obstruktive und zentrale Schlaf-Apnoe | Man unterscheidet das obstruktive (OSA) und das zentrale Schlaf-Apnoe-Syndrom (CSA). Das OSA tritt typischerweise bei adipösen Patienten auf: Im Schlaf erschlafft die Muskulatur und der Zungengrund verlegt die oberen Luftwege. Alkohol kann dies noch verstärken. Bei Obstruktion der oberen Atemwege kommt es zu frustranen Atemmanövern, die einen negativen intrathorakalen Druck provozieren. Im Gegensatz dazu kommt es beim CSA zu einer zentral vermittelten Cheyne-Stokes-Atmung mit Phasen von Apnoe oder Hypopnoe im Wechsel mit Hyperventilation.

Das CSA ist mit einer Prävalenz von 30–50 % eine häufige Komorbidität der chronischen Herzinsuffizienz und ein negativer prognostischer Prädiktor [40].

Therapie des OSA | Als Therapie von OSA und CSA stehen verschiedene Formen der nichtinvasiven Beatmung zur Verfügung. Die häufigste ist die CPAP-Beatmung: Bei dieser wird konstanter positiver end-exspiratorischer Druck (PEEP) über eine Gesichts- oder Nasenmaske appliziert. Bei OSA-Patienten ist die CPAP-Beatmung effektiv und die primäre Behandlungsoption [40].

Therapie des CSA |Die CANPAP-Studie (Canadian Positive Airway Pressure Trial for Heart Failure Patients with Central Sleep Apnea) untersuchte die Effektivität der CPAP-Beatmung bei zentralem Schlaf-Apnoe-Syndrom und Herzinsuffizienz [41]: Der primäre Endpunkt transplantationsfreies Überleben wurde in der Gesamtanalyse nicht erreicht. Doch zeigte eine Posthoc-Analyse, dass bei den Patienten der primäre Endpunkt gesenkt wurde, bei denen CPAP den Apnoe-Hypopnoe-Index auf Werte < 15 reduzierte (57 % der Patienten) [42]. Die Adaptive Druckunterstützungs-Servo-Ventilation appliziert neben einem positiven end-exspiratorischen Druck bei Hypopnoe- oder Apnoe-Phasen auch kontrollierte Atemzüge. Das soll zyklische Anstiege des CO₂ und Hypoxien vermeiden. In der aktuellen SERVE-HF-Studie verbesserte dies bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz jedoch nicht die Symptomatik oder Lebensqualität – die kardiovaskuläre und Gesamtsterblichkeit stiegen sogar an [43].

Die Adaptive Druckunterstützungs-Servo-Ventilation kann bei systolischer Herzinsuffizienz derzeit nicht empfohlen werden.

Welche kardialen Erkrankungen beeinflussen die Lunge – und wie?

PH bei Linksherzerkrankungen | Linkskardiale Erkrankungen sind die häufigste Ursache einer PH. Bei 65–80 % der Patienten mit PH sind linkskardiale Erkrankungen die Ursache:

• die Herzinsuffizienz mit erhaltener (HFpEF) oder mit

• reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und

• Klappenvitien (▸ [ Abb. 1 ]) [44]

Die erhöhten LV-Füllungsdrücke führen über eine Druckerhöhung in der Lungenstrombahn zu einer Intima-Proliferation der pulmonalen Widerstandsgefäße. Dieses Remodeling kann nach Behandlung der kardialen Grunderkrankung reversibel sein – es kann aber auch in unterschiedlichem Ausmaß irreversibel bleiben („Fixation“ der PH). Als Parameter und prognostischer Marker der linkskardialen Erkrankung und der postkapillären PH dient die RV-Funktion [45], [46], [47], [48], [49], [50]. Somit kann man eine PH und deren Ausmaß auch zur Risikostratifizierung und Therapieentscheidung bei Patienten mit Vitien berücksichtigen [48], [51], [52], [53].

Systolische und diastolische Herzinsuffizienz | Etwa die Hälfte der Patienten mit Herzinsuffizienz weisen eine erhaltene systolische Funktion auf (LVEF >= 50 %; HFpEF). Bei der anderen Hälfte ist die systolische Funktion eingeschränkt (EF < 50 %; HFrEF). Sowohl in der Folge der systolischen als auch der diastolischen Herzinsuffizienz kann sich eine postkapilläre PH entwickeln. Dies ist generell mit dem Schweregrad der Erkrankung und einer schlechteren Prognose assoziiert. Die Prognose der Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion ist generell etwas besser als die mit reduzierter Ejektionsfraktion [54]. Allerdings betrifft die HFpEF eher ältere und weibliche Patienten mit mehr Komorbiditäten – dadurch sind sowohl Sterblichkeit als auch Morbidität durch nicht-kardiale Ursachen zusätzlich kompromittiert. Insbesondere bei HFpEF sind die Prävalenz und der Schweregrad einer PH hoch [55].

Zur Zeit besteht keine Evidenz für den Einsatz von Substanzen, die den pulmonalvaskulären Widerstand bei Patienten mit Herzinsuffizienz gezielt senken [56].

Es steht vielmehr die Leitlinien-gerechte Therapie der HFrEF im Vordergrund (ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, Betablocker, Aldosteron-Antagonisten, Ivabradin, Diuretika etc.). Bei Patienten mit HFpEF ist eine Therapie der Risikofaktoren indiziert (Diabetes, Hypertonie, Adipositas) [57]. Ausdauersport beeinflusst die Symptomatik sowohl bei Patienten mit HFpEF als auch HFrEF günstig.

Vitien | Die PH ist eine typische Folge von Vitien der Aorten- oder Mitralklappe: Sie tritt bei 15–60 % aller Patienten mit symptomatischen Vitien auf und ist mit einem höheren Risiko für kardiale Ereignisse unter konservativer, operativer oder interventioneller Therapie assoziiert.

Mitralinsuffizienz (MI) | Liegt eine strukturelle oder degenerative Pathologie der Mitralklappe zugrunde, wird die Mitralinsuffizienz als primär oder organisch klassifiziert. Von sekundärer oder funktioneller MI spricht man in Abwesenheit einer organischen Erkrankung der Klappe. In diesem Fall ist die Klappe aufgrund einer LV-Dilatation und / oder -Dysfunktion erkrankt. Die sekundäre MI ist häufiger und hat aufgrund der meist vorliegenden Kardiomyopathie die schlechtere Prognose [58].

Behandlung der MI | Therapeutisch kommt neben operativer Mitralklappen-Rekonstruktion oder -Ersatz das interventionelle Mitra-Clipping zum Einsatz. Grundpfeiler der Behandlung der LV-Dysfunktion ist die leitliniengerechte Herzinsuffizienztherapie: Dies-e beinhaltet neben

• der medikamentösen Therapie bei Vorliegen eines Linksschenkelblocks (QRS > 120 ms) auch

• eine kardiale Resynchronisations-Therapie (CRT) und

• bei Vorliegen einer ischämischen Genese eine wenn möglich komplette myokardiale Revaskularisation [57].

Verbessert sich die Hämodynamik einer PH nach Mitra-Clipping, ist dies bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit einer günstigen Prognose assoziiert [59]. Reduziert eine kardiale Resynchronisations-Therapie die MI, kann dies die Hospitalisierung verringern und das Überleben verlängern [60].

Aortenstenose | Die Komorbidität von PH und Aortenstenose ist assoziiert mit

• eingeschränkter LV-Funktion,

• einer Mitralinsuffizienz,

• einer LV-Dilatation und

• erhöhten LV-Füllungsdrücken [61].

Der Grad der PH hängt hierbei hauptsächlich von der diastolischen und weniger der systolischen Dysfunktion oder der Schwere der Aortenstenose ab. Ein erhöhter PAP ist ein Marker für eine schlechte Prognose bei Patienten mit Aortenstenose. Die Abnahme des PAP nach operativem oder interventionellem Aortenklappenersatz zeigt dagegen eine gute Prognose an [62], [63].

Mitralstenose und Aorteninsuffizienz | Patienten mit einer Mitralstenose und einer schweren PH haben eine höhere NYHA-Klasse vor oder nach Valvuloplastie als Patienten ohne PH [64]. Ihre Lebenserwartung liegt bei weniger als 3 Jahren [65]. Die dominierenden Todesursachen sind

• kongestive Herzinsuffizienz,

• akutes Lungenödem und

• Rechtsherzversagen.

Zur PH in Assoziation mit einer Aorteninsuffizienz ist nur wenig bekannt. Hierbei werden zur Risikostratifizierung und Therapieentscheidung eher LV-Funktion und -Dimension sowie die klinische Symptomatik zugrunde gelegt. Das Vorliegen einer PH fließt nicht zwingend in die Entscheidung mit ein [66].

Konsequenz für Klinik und Praxis

• Kardiopulmonale Komorbiditäten sind häufig, treten insbesondere in der alternden Bevölkerung auf und haben eine schlechte Prognose.

• Insbesondere eine systemische Inflammation – u. a. durch Tabakrauch – bedingt die Komorbidität von COPD und Atherosklerose.

• Die Ursachen für eine pulmonale Hypertonie sind vielschichtig und die Therapien gegen die zugrundeliegenden Ursachen gerichtet. Die häufigste Ursache ist eine Linksherzinsuffizienz.

• Eine umfassende und zielgerichtete Differenzialdiagnostik in einem Expertenzentrum ist eine wichtige Voraussetzung für eine adäquate Therapie kardiopulmonaler Komorbiditäten.

• Patienten mit Herzinsuffizienz und / oder abgelaufenem Myokardinfarkt sollten auch bei einer COPD Betablocker erhalten.

• Bei COPD-Patienten sollte die Therapie mit β₂-Mimetika bei kardiovaskulären Komorbiditäten soweit wie möglich vermieden werden.

Glossar I-VI

FEV₁ : reduzierte Einsekundenkapazität

PCWP : pulmonal-kapillärer Wedge-Druck

PAP : pulmonal-arterieller Druck

PH : pulmonale Hypertonie

CTEPH : chronisch thrombembolische PH

PAH : pulmonal-arterielle Hypertonie

PAPm : mittlerer pulmonal arterieller Druck

IPF : idiopathische Lungenfibrose

OSA : obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom

CSA : zentrales Schlaf-Apnoe-Syndrom

HFpEF : Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion

HFrEF : Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion

MI : Mitralinsuffizienz

Dr. med. Frederik Seiler

ist Assistenzarzt an der Klinik für Innere Medizin V am Universitätsklinikum des Saarlandes.
[e-mail]

Albrecht von Hardenberg

ist ärztlicher Mitarbeiter an der Klinik für Innere Medizin III am Universitätsklinikum des Saarlandes.
[e-mail]

Univ.-Prof. Dr. med. Michael Böhm

ist Direktor der Klinik für Innere Medizin III am Universitätsklinikum des Saarlandes.
[e-mail]

Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Robert Bals

ist Direktor der Klinik für Innere Medizin V am Universitätsklinikum des Saarlandes.
robert.bals @uks.eu

Univ.-Prof. Dr. med. Christoph Maack

ist Oberarzt an der Klinik für Innere Medizin III am Universitätsklinikum des Saarlandes.
[e-mail]

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Horton R. The neglected epidemic of chronic disease. Lancet 2005; 366: 1514
• 2 Rutten FH, Cramer MJ, Lammers JW et al. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: An ignored combination?. Eur J Heart Fail 2006; 8: 706-711
• 3 Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Forced expiratory volume in one second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes. Eur Respir J 2007; 30: 616-622
• 4 Sin DD, Wu L, Man SF. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: a population-based study and a systematic review of the literature. Chest 2005; 127: 1952-1959
• 5 Ukena C, Mahfoud F, Kindermann M et al. The cardiopulmonary continuum systemic inflammation as ‚common soil‘ of heart and lung disease. Int J Cardiol 2010; 145: 172-176
• 6 Le Jemtel TH, Padeletti M, Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 171-180
• 7 Hawkins NM, Petrie MC, Jhund PS et al. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. Eur J Heart Fail 2009; 11: 130-139
• 8 World Health Organization. Chronic cor pulmonale. Report of an expert committee. World Health Organ Tech Rep Ser 1961; 213: 35
• 9 Budev MM, Arroliga AC, Wiedemann HP, Matthay RA. Cor pulmonale: an overview. Semin Respir Crit Care Med 2003; 24: 233-244
• 10 Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur Respir J 2008; 31: 204-212
• 11 Galiè N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537
• 12 Vachiery J-L, Adir Y, Barbera JA et al. Pulmonary hypertension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D100-D108
• 13 Galie N, Humbert M, Vachiery JL et al. 2015 ESC / ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS)Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 2015; DOI: 10. 1093/eurheartj / ehv317
• 14 Güder G, Rutten FH. Comorbidity of heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: more than coincidence. Curr Heart Fail Rep 2014; 11: 337-346
• 15 Chen W, Thomas J, Sadatsafavi M, FitzGerald JM. Risk of cardiovascular comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Resp Med 2015; 3: 631-639
• 16 Zangiabadi A, De Pasquale CG, Sajkov D. Pulmonary hypertension and right heart dysfunction in chronic lung disease. Biomed Res Int 2014; 2014: 739 674
• 17 Almagro P, Lapuente A, Pareja J et al. Underdiagnosis and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease after percutaneous coronary intervention: a prospective study. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2015; 10: 1353-1361
• 18 Fiore MC, Baker TB. Clinical practice. Treating smokers in the health care setting. New Engl J Med 2011; 365: 1222-1231
• 19 Mancini GB, Etminan M, Zhang B et al. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2554-2560
• 20 Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Int Med 2002; 137: 715-725
• 21 Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: respiratory tolerance to regular beta2-agonist use in patients with asthma. Ann Int Med 2004; 140: 802-813
• 22 Callaerts-Vegh Z, Evans KL, Dudekula N et al. Effects of acute and chronic administration of beta-adrenoceptor ligands on airway function in a murine model of asthma. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 4948-4953
• 23 Nguyen LP, Lin R, Parra S et al. Beta2-adrenoceptor signaling is required for the development of an asthma phenotype in a murine model. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 2435-2440
• 24 Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. New Engl J Med 1998; 339: 489-497
• 25 Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest 2004; 125: 2309-2321
• 26 Daniels CE, Yi ES, Ryu JH. Autopsy findings in 42 consecutive patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Resp J 2008; 32: 170-174
• 27 Hubbard RB, Smith C, Le Jeune I et al. The association between idiopathic pulmonary fibrosis and vascular disease. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1257-1261
• 28 Izbicki G, Ben-Dor I, Shitrit D et al. The prevalence of coronary artery disease in end-stage pulmonary disease: is pulmonary fibrosis a risk factor?. Resp Med 2009; 103: 1346-1349
• 29 Kizer JR, Zisman DA, Blumenthal NP et al. Association between pulmonary fibrosis and coronary artery disease. Arch Intern Med 2004; 164: 551-556
• 30 Epstein FH, Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. New Engl J Med 1999; 340: 115-126
• 31 Lettieri CJ. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. CHEST 2006; 129: 746-752
• 32 Tapson VF. Acute pulmonary embolism. New Engl J Med 2008; 358: 1037-1052
• 33 Matthews JC, McLaughlin V. Acute right ventricular failure in the setting of acute pulmonary embolism or chronic pulmonary hypertension: a detailed review of the pathophysiology, diagnosis, and management. Curr Cardiol Rev 2008; 4: 49
• 34 Humbert M, Ghofrani H-A. The molecular targets of approved treatments for pulmonary arterial hypertension. Thorax 2015; DOI: 10. 1136/thoraxjnl-2015–207170
• 35 Jenkins D. Pulmonary endarterectomy: the potentially curative treatment for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Resp Rev 2015; 24: 263-271
• 36 Hoeper MM. Pharmacological therapy for patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Resp Rev 2015; 24: 272-282
• 37 Handoko ML, de Man FS, Allaart CP et al. Perspectives on novel therapeutic strategies for right heart failure in pulmonary arterial hypertension: lessons from the left heart. Eur Resp Rev 2010; 19: 72-82
• 38 Lévy P, Ryan S, Oldenburg O, Parati G. Sleep apnoea and the heart. Eur Resp Rev 2013; 22: 333-352
• 39 Hawryłkiewicz I, Sliwiński P, Górecka D et al. Pulmonary haemodynamics in patients with OSAS or an overlap syndrome. Monaldi Arch Chest Dis 2004; 61: 148-152
• 40 Costanzo MR, Khayat R, Ponikowski P et al. Mechanisms and clinical consequences of untreated central sleep apnea in heart failure. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 72-84
• 41 Bradley TD, Logan AG, Kimoff RJ et al. Continuous positive airway pressure for central sleep apnea and heart failure. N Engl J Med 2005; 353: 2025-2033
• 42 Arzt M, Floras JS, Logan AG et al. Suppression of central sleep apnea by continuous positive airway pressure and transplant-free survival in heart failure: a post hoc analysis of the Canadian Continuous Positive Airway Pressure for Patients with Central Sleep Apnea and Heart Failure Trial (CANPAP). Circulation 2007; 115: 3173-3180
• 43 Cowie MR, Woehrle H, Wegscheider K et al. Adaptive servo-ventilation for central sleep apnea in systolic heart failure. New Engl J Med 2015; 373: 1095-1105
• 44 Held M, Rosenkranz S. Pulmonary hypertension with lung and left-sided heart diseases. Pneumologe 2015; 12: 410-416
• 45 Park SJ, Park J-H, Lee HS et al. Impaired RV global longitudinal strain is associated with poor long-term clinical outcomes in patients with acute inferior STEMI. JACC Cardiovasc Imaging 2015; 8: 161-169
• 46 Ghio S, Gavazzi A, Campana C et al. Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic function and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 183-188
• 47 Melenovsky V, Hwang SJ, Lin G et al. Right heart dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2014; 35: 3452-3462
• 48 Magne J, Pibarot P, Sengupta PP et al. Pulmonary hypertension in valvular disease. JACC Cardiovasc Imaging 2015; 8: 83-99
• 49 La Gerche A, Roberts TJ. Straining the RV to predict the future. JACC Cardiovasc Imaging 2015; 8: 170-171
• 50 Mohammed SF, Hussain I, AbouEzzeddine OF et al. Right ventricular function in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. Circulation 2014; 130: 2310-2320
• 51 Guazzi M, Naeije R, Arena R et al. Echocardiography of right ventriculoarterial coupling combined with cardiopulmonary exercise testing to predict outcome in heart failure. CHEST 2015; 148: 226-234
• 52 Kusunose K, Popović ZB, Motoki H, Marwick TH. Prognostic significance of exercise-induced right ventricular dysfunction in asymptomatic degenerative mitral regurgitation. Circ Cardiovasc Imaging 2013; 6: 167-176
• 53 Lancellotti P, Magne J, Dulgheru R et al. Clinical significance of exercise pulmonary hypertension in secondary mitral regurgitation. Am J Cardiol 2015; 115: 1454-1461
• 54 Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta-analysis. Eur Heart J 2012; 33: 1750-1757
• 55 Lam CSP, Roger VL, Rodeheffer RJ et al. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1119-1126
• 56 Hoendermis ES, Liu LCY, Hummel YM et al. Effects of sildenafil on invasive haemodynamics and exercise capacity in heart failure patients with preserved ejection fraction and pulmonary hypertension: a randomized controlled trial. Eur Heart J 2015; ehv336
• 57 McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J of Heart Fail 2012; 14: 803-869
• 58 Asgar AW, Mack MJ, Stone GW. Secondary mitral regurgitation in heart failure. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 1231-1248
• 59 Gaemperli O, Moccetti M, Surder D et al. Acute haemodynamic changes after percutaneous mitral valve repair: relation to mid-term outcomes. Heart 2012; 98: 126-132
• 60 Upadhyay GA, Chatterjee NA, Kandala J et al. Assessing mitral regurgitation in the prediction of clinical outcome after cardiac resynchronization therapy. Heart Rhythm 2015; 12: 1201-1208
• 61 Malouf JF, Enriquez-Sarano M, Pellikka PA et al. Severe pulmonary hypertension in patients with severe aortic valve stenosis: clinical profile and prognostic implications. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 789-795
• 62 Pai RG, Varadarajan P, Kapoor N, Bansal RC. Aortic valve replacement improves survival in severe aortic stenosis associated with severe pulmonary hypertension. Ann Thorac Surg 2007; 84: 80-85
• 63 Sinning JM, Hammerstingl C, Chin D et al. Decrease of pulmonary hypertension impacts on prognosis after transcatheter aortic valve replacement. EuroIntervention 2014; 9: 1042-1049
• 64 Maoqin S, Guoxiang H, Zhiyuan S et al. The clinical and hemodynamic results of mitral balloon valvuloplasty for patients with mitral stenosis complicated by severe pulmonary hypertension. Eur J Int Med 2005; 16: 413-418
• 65 Ward C, Hancock BW. Extreme pulmonary hypertension caused by mitral valve disease. Natural history and results of surgery. British Heart J 1975; 37: 74-78
• 66 The Joint Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012). Eur Heart J 2012; 33: 2451-2496