Medizinischer Zusatznutzen von Hämodiafiltration gegenüber Hämodialyse bezüglich Mortalität und Lebensqualität

Schlüsselwörter

Hämodiafiltration - Hämodialyse - Mortalität - Lebensqualität

Keywords

hemodiafiltration - hemodialysis - mortality - quality of life

Einleitung

Unterschiedliche Grunderkrankungen können zu dauerhaften Funktionseinschränkungen der Nieren führen – dem chronischen Nierenversagen. Häufigsten Ursachen des chronischen Nierenversagens in Deutschland sind

• Diabetes mellitus,

• Bluthochdruck und

• Glomerulonephritiden [7].

Im terminalen Stadium des chronischen Nierenversagens (engl. end stage renal disease, ESRD) ist eine dauerhafte Nierenersatztherapie (NET) notwendig [6].

Eine unzureichende Nierenfunktion bedeutet eine erhebliche Einschränkung der Lebenserwartung und in besonderem Maße auch der Lebensqualität. Die klinische Symptomatik reicht hier von psychischen Störungen über Knochenschmerzen bis hin zu Herzrhythmusstörungen [6] [15] [21]. Der tatsächliche Ersatz der Niere mit eingeschränkter Funktion durch eine Spenderniere erfolgt in einer geringeren Anzahl als theoretisch möglich. Grund hierfür ist in erster Linie ein Mangel an Spenderorganen [7].

Falls die Nierentransplantation nicht möglich ist, stehen Verfahren der NET zur Verfügung. In absteigender Häufigkeit sind dies in erster Linie

• die intermittierende Hämodialyse (HD, basierend auf Diffusion),

• die intermittierende Hämodiafiltration (HDF, basierend auf Diffusion und Konvektion) und

• die ambulante Peritonealdialyse (PD) [8] [23].

Die apparativen Verfahren HD und HDF sind für einen relativ großen und ähnlichen Kreis chronisch niereninsuffizienter Patienten als intermittierende NET prinzipiell geeignet [22]. In sKasten 1 werden die Grundzüge beider Verfahren erläutert.

Die high-flux-HD (hf-HD, s. sKasten 1) ist das derzeit am häufigsten verwendete Verfahren und kann somit als Standardverfahren betrachtet werden. Es bestehen erhebliche Forschungsbemühungen, die apparative NET zu optimieren. HDF gilt hierbei seit längerer Zeit als vielversprechende Weiterentwicklung. Die Evidenzlage hierzu ist insgesamt jedoch uneinheitlich. Das Ziel der vorliegenden systematischen Übersichtsarbeit war daher zu untersuchen, welchen Einfluss die HDF im Vergleich zur HD auf das Gesamtüberleben und die Mortalität sowie die Lebensqualität bei dauerhaft nierenersatzpflichtigen Patienten hat.

Methoden

Für die vorliegende Übersichtsarbeit wurde eine systematische Literatursuche in den Datenbanken PubMed und EMBASE durchgeführt. Die entsprechenden Suchstrategien sind in der sTab. 1 aufgeführt. Die öffentlich zugänglichen Studienregister des U.S. National Institute of Health (ClinicalTrials.gov) und der Weltgesundheitsorganisation (International Clinical Trials Registry Platform) wurden anhand einer vereinfachten Suchstrategie durchsucht. Die Referenzlisten erfasster systematischer Übersichtsarbeiten [24] [25] [29] [31] und in die Auswertung aufgenommener Primärstudien wurden genutzt, um weitere relevante Zitate zu identifizieren. Die in der Literatursuche identifizierten Treffer wurden anhand von vorbestimmten Einschlusskriterien bewertet (sTab. 2). Die Literatursuche sowie die Bewertung und Synthese der erfassten Evidenz wurden zwischen September und Oktober 2013 durchgeführt, die letzte Aktualisierung der Suche erfolgte am 15. Oktober 2013.

Inhalte der eingeschlossenen Primärstudien wurden mittels eines standardisierten Extraktionsformulars in Anlehnung an Beispiele der Cochrane Collaboration [5] gewonnen. Um das Verzerrungspotenzial der individuellen Studien zu bewerten, wurde für randomisierte, kontrollierte Studien (RCT) das von der Cochrane Collaboration entwickelte Risk of Bias Tool [4] verwendet. Für Beobachtungsstudien kam eine angepasste Checkliste zum Einsatz. Verzerrungen sind systematische Veränderungen der Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen und führen dadurch zu geringerer Ergebnissicherheit. Sie sind in der Regel durch das Design oder die Durchführung der Studie bedingt. Studien, deren Verzerrungspotenzial als hoch eingestuft wurde, wurden nicht ausgeschlossen, sondern werden entsprechend in der Diskussion besprochen.

Zwei unabhängige Gutachter überprüften die Recherche-Treffer, bewerteten die Studien und extrahierten die relevanten Inhalte.

Ergebnisse

Literaturrecherche

Der Prozess der Studiensuche und -selektion wird als Flussdiagramm entsprechend der PRISMA-Empfehlungen in sAbb. 1 dargestellt [16]. Durch die verschiedenen Schritte wurden insgesamt 14 Studien (15 Publikationen) identifiziert, die der Forschungsfrage entsprachen. Die Übersicht der Studien wird mit Angaben zu

• Publikationsjahr,

• Studiendesign,

• Prüf- und Vergleichsintervention,

• Patientenanzahl und

• erfassten Endpunkten

in der Tab.  [ 1 ] präsentiert. Gründe für den Ausschluss von Publikationen in der Volltextanalyse sind in sTab. 3 aufgeführt.

Tab. 1 Studiencharakteristika

Referenz	Studiendesign	Verfahren und Patientenzahl [*]	Studien- / Nachbeobachtungsdauer	Relevante Endpunkte	Ergebnis	Finanzierung
ESHOL 2013 [14]	RCT	ol-HDF = 456 hf-HD = 450	36 Monate	Mortalität (HR)	signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens unter ol-HDF um 30 %	Catalan Society of Nephrology, Fresenius Medical Care, Gambro
Türkische HDF-Studie 2012 [18]	RCT	ol-HDF = 391 hf-HD = 391	Minimum: 24 Monate Maximum: 39 Monate	Mortalität (HR)	kein signifikanter Unterschied in Mortalität	European Nephrology and Dialysis Institute, durchgeführt in Fresenius Medical Care Zentren
CONTRAST 2012 [9] [15]	RCT	ol-HDF = 358 lf-HD = 356	36 Monate	Mortalität (HR) und Lebensqualität (KDQOL-SF)	keine signifikanten Unterschiede in Mortalität oder Lebensqualität	Dutch Kidney Foundation, Fresenius Medical Care, Gambro Lundia und andere
Locatelli et.al 2010 [13]	RCT	HDF = 40 lf-HD = 70	24 Monate	Mortalität (Überlebenskurve)	kein signifikanter Unterschied in Mortalität	k. A.
Wizemann et al. 2000 [34]	RCT	HDF = 23 lf-HD = 21	24 Monate	Mortalität (Zahlenangabe)	kein signifikanter Unterschied in Mortalität	k. A.
Ward et al. 2000 [33]	RCT	HDF = 24 hf-HD = 21	12 Monate	Lebensqualität (KDQ)	signifikante Verbesserung physischer Symptome	k. A.
Locatelli et.al 1996 [12]	RCT	HDF = 50 hf-HD = 51 lf-HD = 54	12 Monate, dann verlängert um weitere 12 Monate	Mortalität	keine Unterschiede in Mortalität	k. A.
Kantartzi et al. 2013 [10]	Crossover	ol-HDF / HDF-wb = 48 /44 HD = 48 / 44	4 × 3 Monate pro Verfahren	Lebensqualität (SF-36)	signifikanten Unterschiede in Lebensqualität zw. HD u. ol-HDF / HDF	k. A.
Schiffl 2007 [27]	Crossover	ol-HDF = 38 hf-HD = 38	2 × 24 Monate pro Verfahren	Lebensqualität (KDQ)	Nachhaltige Verbesserung physischer Symptome bei ol-HDF	k. A.
RISCAVID 2008 [20]	Kohorte	ol-HDF = 129 HDF-wb = 204 HD = 424 (lf = 403, hf = 21)	30 Monate	Mortalität (RR)	signifikante Steigerung der Überlebensrate in HDF	Staatlich
Bosch et al. 2006 [2]	Kohorte	unklar	maximal 72 Monate	Mortalität (SMR)	signifikant niedrigere SMR unter HDF im Vergleich zu USRDS-Daten	k. A.
DOPPS II 2006 [3]	Kohorte	le-HDF = 156 he-HDF = 97 lf-HD = 1366 hf-HD = 546	ungenau, ca. 36 Monate	Mortalität (RR) und Lebensqualität (SF-36)	signifikante Steigerung der Überlebensrate bei high-efficiency HDF, keine Unterschiede in der Lebensqualität	Amgen, Kirin
Knezevic et al. 2012 [11]	Querschnitt	HDF = 45 hf-HD = 39 lf-HD = 40	n / a	Lebensqualität (SF-36)	signifikante Unterschiede in Lebensqualität zw. HDF und hf-HD / HDF und lf-HD	Staatlich
Moreno et al. 1996 [17]	Querschnitt	1013 Patienten HD = 88 % HDF = 7 %	n / a	Lebensqualität (KS, SIP)	kein Unterschied in QoL nach Adjustierung	P.E.N.S.A – Esteve Stiftung

^* es werden nur relevante Studienarme aufgeführt

HD: Hämodialyse; HDF: Hämodiafiltration; HDF-wb: HDF with bags; hf-HD: high-flux HD; HR: Hazard Ratio; KDQ: Kidney Disease Questionnaire; KDQOL-SF: Kidney Disease Quality of Life Short Form Fragebogen; KS: Karnofsky Scale; lf-HD: low-flux HD; ol-HDF: online HDF; RCT: randomized controlled trial; SIP: Sickness Impact Profile; SF-12: Short-Form-12 Fragebogen; SF-36: Short-Form-36 Fragebogen; SMR: standardized mortality rate

Charakteristika der in die Bewertung eingeschlossenen Studien

Bei 3 Studien wurde das Verzerrungspotenzial als niedrig eingestuft. Die übrigen eingeschlossenen Studien wiesen entweder Aspekte auf, die zu einer Verzerrung führen könnten, oder hatten ein unklares Verzerrungsrisiko. Die sTab. 4 zeigt das Verzerrungspotenzial der eingeschlossenen RCTs gemäß des passenden Instrumentes der Cochrane Collaboration [4].

Die Baseline-Charakteristika des Patientenkollektivs der 3 großen RCTs können der sTab. 5 entnommen werden. In keiner der 3 Studien wurden signifikante Unterschiede in den aufgeführten Parametern zwischen dem Interventions- und dem Kontrollarm berichtet. Sowohl in der CONTRAST- als auch in der türkischen HDF-Studie waren mehr Diabetes-Patienten im Interventionsarm, während es sich in der ESHOL-Studie umgekehrt verhielt. In letzterer waren die Patienten im Interventionsarm durchschnittlich um 1,8 Jahre jünger.

Patientenrelevante Endpunkte

Mortalität und Überleben | Tab.  [ 2 ] und sTab. 6 und sTab. 7 fassen die Aussagen der eingeschlossenen Studien zu Mortalität und Gesamtüberleben zusammen. Effektschätzer werden hier so aufgeführt, wie sie in den Publikationen berichtet werden.

Tab. 2 Ergebnisse Mortalität große RCTs

Studie	Vergleich	CV	SV	HR
		Liter pro Behandlung		Berechnung	HR [*]	KI-95 %	a) p-Wert	b) p-Wert Trend Test
ESHOL 2013 [14]	hf-HD	Gesamt		Unbereinigt	0,70	0,53–0,92	0,01
		< 23,1		Unbereinigt	0,9	0,61–1,31		0,001
		23,1–25,4		Unbereinigt	0,6	0,39–0,90
		> 25,4		Unbereinigt	0,55	0,34–0,84
Türkische HDF-Studie 2012 [18]	hf-HD		Gesamt	Unbereinigt	0,79	0,55–1,14	0,21
			≤ 17,4	Unbereinigt	0,99	0,64–1,53	0,54
				Model 1	1,17	0,73–1,88	0,36
				Model 2	1,1	0,68 –1,76	0,69
			> 17,4	Unbereinigt	0,54	0,33–0,88	0,01
				Model 1	0,57	0,33–0,96	0,04
				Model 2	0,54	0,31–0,93	0,02
CONTRAST 2012 [9]	lf-HD	Gesamt		Unbereinigt	0,95	0,75–1,20
		< 18,17		Unbereinigt	0,95	0,66–1,38		Unbereinigt: 0,010 Model 1: 0,012 Model 2: 0,015
				Model 1	0,79	0,53–1,14
				Model 2	0,8	0,52–1,24
		18,18–21,95		Unbereinigt	0,83	0,57–1,22
				Model 1	0,77	0,51–1,14
				Model 2	0,84	0,54–1,29
		> 21,95		Unbereinigt	0,62	0,41–0,93
				Model 1	0,65	0,42–0,99
				Model 2	0,61	0,38–0,98

^* Für die Vergleichsgruppe (hf-HD bzw. lf-HD) gilt HR = 1,0

p-Werte angegeben wie berichtet, bei freien Feldern wurde kein p-Wert angegeben, statistisch signifikante Werte durch Fettdruck hervorgehoben; a) Gruppenvergleich; b) Trend; CV: Convection Volume; HD: Hämodialyse; HDF: Hämodiafiltration; hf-HD: high-flux HD; lf-HD: low-flux HD; HR: Hazard Ratio; RCT: Randomized Controlled Trial; RR: Relatives Risiko; SV: Substitutionsvolumen; weitere Informationen zu den statistischen Modellen sind in sTab. 5 enthalten

Für die Endpunkte Mortalität und Überleben wurden 3 große RCTs identifiziert (Tab.  [ 2 ]). Diese zeigten heterogene Ergebnisse. In der niederländischen CONTRAST-Studie [9] wurde die HDF mit der lf-HD verglichen. Die beiden anderen RCTs, die ESHOL-Studie [14] und die türkische HDF-Studie, [18] nutzten die hf-HD als Vergleichsintervention.

Die spanische ESHOL-Studie [14] zeigte ein statistisch signifikant um 30 % geringeres Risiko für Gesamtmortalität unter Behandlung mit HDF im Vergleich zur Behandlung mit hf-HD (HR 0,70; 95 %-KI [0,53–0,92;] p = 0,01). CONTRAST (HR 0,95; [0,75–1,20]) und die türkische HDF-Studie (HR 0,79; [0,55–1,14]) zeigten keinen statistisch signifikanten Vorteil eines der beiden untersuchten Verfahren bezogen auf die Gesamtmortalität.

In allen 3 Studien zeigten Subgruppenanalysen, dass diejenigen Patienten, bei denen im Durchschnitt die höchsten Konvektionsvolumina in der HDF erreicht wurden, den höchsten Überlebensvorteil hatten (Tab.  [ 2 ], fett hervorgehoben). Auch in der CONTRAST-Studie und in der türkischen HDF-Studie, in denen sich für die Gesamtheit der Patienten kein signifikanter Unterschied zeigte, ergaben Subgruppenanalysen eine statistisch signifikant niedrigere Mortalität für Patienten mit höheren Konvektionsvolumina (HR = 0,62; [0,41–0,93]; HR = 0,54; [0,33–0,88], jeweils unadjustierte Schätzer für das höchste Volumenstratum).

Zu beachten ist, dass die türkische HDF-Studie das Substitutions- und nicht das Konvektionsvolumen berichtete, im Gegensatz zu den beiden anderen Studien. Beim Konvektionsvolumen wird zusätzlich zu dem Volumen der substituierten Flüssigkeit (Substitutionsvolumen) der Gewichtsverlust des Patienten während der Dialysebehandlung berücksichtigt. In allen 3 Studien wurden die Subgruppenanalysen retrospektiv durchgeführt und müssen daher aus methodischer Sicht vorsichtig interpretiert werden.

In 3 weiteren RCTs [12] [13] [34]mit hohem Verzerrungspotenzial, deutlich kleinerer Teilnehmerzahl und kürzerer Studiendauer wurden keine signifikanten Unterschiede in der Mortalität zwischen den Interventionsgruppen berichtet (sTab. 6).

2 größere Beobachtungsstudien, die RISCAVID-Studie [20] und die DOPPS-II-Studie [3], hingegen ergaben eine signifikant geringere Mortalität unter HDF. In der DOPPS-II-Studie war die geringere Mortalität wiederum abhängig von der Größe des Substitutionsvolumens (Ergebnisse aller Beobachtungsstudien zusammengefasst in sTab. 7).

Lebensqualität | In 4 Studien mit hohem Verzerrungspotenzial (1 RCT, 2 Studien mit Crossover-Design und 1 Querschnittstudie) gab es Anhaltspunkte für eine bessere Lebensqualität unter HDF im Vergleich zur Kontrollintervention [10] [11] [27] [33]. Es zeigten sich insbesondere bessere Werte im Bereich „körperliche Symptome“. Eine dieser Studien [27] hatte eine Studiendauer von 2 × 24 Monaten, die restlichen 3 Studien nur eine Studiendauer von 12 Monaten oder weniger.

Die CONTRAST-Studie hatte das geringste Verzerrungspotenzial unter den Studien, die (auch) die Lebensqualität untersucht haben (sTab. 8). Hier konnte keine signifikante Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zur Kontrollintervention gezeigt werden. Subgruppenanalysen – unter anderem anhand des Konvektionsvolumens – konnten hier keinen signifikanten Vorteil der HDF nachweisen. Auch die relativ große Beobachtungsstudie DOPPS II [3] hat keine bessere Lebensqualität unter HDF im Vergleich zu anderen Interventionen ergeben. Die Vergleichbarkeit der Studien, die die Lebensqualität untersucht haben, ist neben dem unterschiedlichen Verzerrungspotenzial auch dadurch eingeschränkt, dass unterschiedliche Messinstrumente genutzt wurden.

Diskussion

Es wurden 14 Studien in die systematische Übersichtsarbeit eingeschlossen. Hiervon hatten 3 Studien (alle RCTs) ein niedriges Verzerrungspotenzial. Von diesen 3 RCTs haben alle den Endpunkt Mortalität ausgewertet, nur eine Studie hat zusätzlich die Lebensqualität evaluiert.

Die Datenlage für Mortalität stellt sich heterogen dar. Während in der ESHOL-Studie eine relativ ausgeprägte Verbesserung der Mortalität unter HDF gezeigt wurde (30 % niedrigeres Risiko im Vergleich zu hf-HD), fanden die anderen beiden RCTs mit niedrigem Verzerrungspotenzial keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gesamtgruppen. Im Vergleich zu den beiden anderen RCTs haben die Patienten in der ESHOL-Studie insgesamt höhere Konvektionsvolumina erreicht. Dies ist insofern relevant, als dass Subgruppenanalysen aller drei Studien ergeben haben, dass das Konvektionsvolumen entscheidend für die Verbesserung der Mortalität ist.

Auffallend ist in dieser Hinsicht, dass in den vorliegenden Studien keine einheitlichen Definitionen für die unterschiedlichen Interventionen verwendet werden, wodurch die Vergleichbarkeit zusätzlich eingeschränkt wird. Dies gilt teilweise auch für die Vergleichsintervention HD, insbesondere aber für die HDF.

In Anbetracht der Tatsache, dass vor allem ein hohes Konvektionsvolumen vorteilhaft für die Patienten ist, muss also weiterhin eine Abgrenzung der hoch-effizienten oder hoch-volumigen HDF stattfinden. Hierfür scheinen die Begrifflichkeiten nicht eindeutig geregelt zu sein, obwohl Definitionen existieren [26]. Auch kann aus den vorliegenden Studien kein Grenzwert für das Konvektionsvolumen abgeleitet werden, ab welchem ein geringeres Mortalitätsrisiko wahrscheinlich ist, da sich die Subgruppenanalysen zwischen den 3 großen RCTs in der Gruppeneinteilung erheblich unterschieden.

Insgesamt ist die vorhandene Evidenz für einen Nutzen der HDF gegenüber HD bezogen auf Lebensqualität noch heterogener und weniger robust. Studien mit relativ niedrigem Verzerrungspotenzial zeigten keinen signifikanten Unterschied, auch nicht bei hohen Konvektionsvolumina. Lediglich kleinere und verzerrungsanfällige Studien deuteten darauf hin, dass auch in diesem Endpunkt eine Verbesserung unter HDF möglich wäre.

Für die vorliegende Übersichtarbeit wurden nur in Publikationen veröffentlichte Daten erfasst, auf Autorenanfragen wurde verzichtet. Somit konnten nicht-öffentliche Studienberichte nicht in die Bewertung miteinbezogen werden. Trotz dieser Einschränkung ist von einer umfassenden Darstellung der aktuell verfügbaren Evidenz zu HDF und HD auszugehen. Eine Meta-Analyse erscheint aufgrund der Heterogenität der Studien hinsichtlich

• Methodik,

• Intervention und Kontrolle,

• Endpunkten und

• Zeithorizont

nicht sinnvoll.

Zusammenfassend ist die Datenlage anhand von publizierten Primärstudien zu uneinheitlich und nicht ausreichend robust, um eindeutige Schlussfolgerungen über den relativen Einfluss von HDF auf Gesamtüberleben und gesundheitsbezogene Lebensqualität zu ziehen. Die HDF gilt als sicheres Verfahren [30]. In den vorliegenden Studien wurde allerdings kaum thematisiert, für welche Patientengruppe die HDF geeignet ist. Nur bei Erreichen hoher Konvektionsvolumina kann in Anbetracht der vorliegenden Evidenz ein Überlebensvorteil durch HDF vermutet werden. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse erscheint es wichtig, zu evaluieren, bei welchen Patienten ausreichend hohe Konvektionsvolumina erreicht werden können. Studien, die diese Fragestellung beantworten sollen, werden durchgeführt, wobei Ergebnisse noch ausstehen.

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