Zusammenfassung
Hintergrund Die Rolle des oxidativen Stresses bei Krebserkrankungen ist komplex. Während die
durch ihn ausgelösten pathologischen Veränderungen an der Krebsentstehung beteiligt
sind, kann er in späteren Stadien das Absterben von Tumorzellen fördern und sogar
Metastasierungen eindämmen. Krebszellen zeigen durch ihren veränderten Metabolismus
häufig eine verstärkte Bildung von radikalen Sauerstoffspezies, was sie anfällig für
zusätzlichen oxidativen Stress macht. Dies ist ein wichtiger Wirkmechanismus von verschiedenen
Chemotherapeutika und von therapeutisch eingesetzter ionisierender Strahlung. Das
uveale Melanom ist der häufigste primäre Tumor im adulten Auge. Für die bei etwa 50 %
der Patienten auftretenden Metastasen sind zurzeit leider keine wirksamen Behandlungsoptionen
verfügbar. Der Primärtumor kann aber mit gutem Erfolg mit ionisierender Strahlung
behandelt werden. Eine wichtige Nebenwirkung ist hierbei die Strahlenretinopathie,
die wiederum mit VEGF-Antagonisten (VEGF: Vascular endothelial Growth Factor) behandelt
wird. Eine Therapie des Primärtumors mit Anti-VEGF-Substanzen wird ebenfalls in der
Literatur diskutiert. Über eine solche Anwendung liegen bisher nur wenige Daten vor,
es ist aber eine paradoxe Verschlechterung der Situation bei einem uvealen Melanommodell
in der Maus unter Anti-VEGF-Therapie berichtet worden.
Methoden In einer Studie haben wir den Einfluss von VEGF und dem VEGF-Antagonisten Bevacizumab
auf das Überleben von 5 unterschiedlichen uvealen Melanomzelllinien, die mit oxidativem
Stress (Wasserstoffperoxid) behandelt worden sind, untersucht. Im Weiteren haben wir
uns die Expression relevanter Proteine sowie den Einfluss von Bevacizumab auf das
Proliferationsverhalten der Zellen und auf das Angiogeneseverhalten von Endothelzellen
in einer Kokultur mit uvealen Melanomzellen angesehen.
Ergebnisse Wir konnten in dieser Studie zeigen, dass nicht nur VEGF, sondern paradoxerweise
auch der VEGF-Antagonist Bevacizumab uveale Melanomzellen vor einem Zelltod durch
oxidativen Stress schützen kann. Bevacizumab zeigt darüber hinaus keinen Einfluss
auf die Proliferation der Zellen und ist nur bedingt in der Lage, angiogene Strukturen
in diesem System zu verhindern.
Schlussfolgerungen Die Protektion der uvealen Melanomzellen vor oxidativem Stress durch Bevacizumab
ist, gerade in Anbetracht des Wirkprinzips der ionisierenden Strahlung, durch oxidativen
Stress in den Tumorzellen einen Zelltod auszulösen, ein besorgniserregender Befund,
der gegen eine Verwendung von Anti-VEGF bei uvealem Melanom spricht.
Abstract
Background The role of oxidative stress in cancer is complex. While the pathological alterations
induced by oxidative stress may be involved in the induction of tumours, in the late
stages of tumour development, it can facilitate the loss of tumour cells and might
even prevent metastasis. Tumour cells show metabolic alterations, often inducing an
increased production of reactive oxygen species, which makes these cells particularly
vulnerable to additional oxidative stress. This is an important mode of action in
the use of many chemotherapeutics and in the application of ionizing radiation. Uveal
melanoma is the most frequent primary tumour in the adult eye. For metastasis of this
tumour, which affects about 50 % of the patients, no appropriate treatment is currently
available. However, the primary tumour can efficiently be treated with ionizing radiation.
A frequent side effect of this treatment is radiation retinopathy, which is treated
with vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonists. A therapy of the primary
tumour with VEGF antagonists is under discussion. So far, little data is available
on this subject, however, a paradoxical worsening of the situation has been found
in a mouse model of uveal melanoma treated with bevacizumab.
Methods We have investigated the effect of VEGF and of the VEGF-antagonist bevacizumab on
the survival of five different melanoma cell lines under oxidative stress treatment
with hydrogen peroxide. In addition, we investigated the expression of relevant proteins
and the effect of bevacizumab on the proliferation of the cells as well as its effect
on the angiogenic behaviour of endothelial cells, co-cultured with uveal melanoma
cells.
Results Our study showed that not only VEGF but also, paradoxically, the VEGF-antagonist
bevacizumab is able to protect uveal melanoma cells from oxidative stress-induced
cell death. Bevacizumab did not influence the proliferation of the cells and showed
only limited effectiveness to reduce angiogenic structures.
Conclusion Considering that oxidative stress is the mode of action for ionizing radiation to
induce cell death, a protective effect of bevacizumab on uveal melanoma cells against
oxidative stress is worrisome and argues against the use of VEGF in uveal melanoma.
Schlüsselwörter uveales Melanom - VEGF - oxidativer Stress - Bevacizumab
Key words uveal melanoma - VEGF - oxidative stress - bevacizumab
