Uveale Melanomzellen unter oxidativem Stress – Einfluss von VEGF und VEGF-Inhibitoren - Dithmer, M.; Kirsch, A. M.; Gräfenstein, L.; Wang, F.; Schmidt, H.; Coupland, S. E.; Fuchs, S.; Roider, J.; Klettner, A. K. (Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde, 2019)
Hintergrund Die Rolle des oxidativen Stresses bei Krebserkrankungen ist komplex. Während die durch ihn ausgelösten pathologischen Veränderungen an der Krebsentstehung beteiligt sind, kann er in späteren Stadien das Absterben von Tumorzellen fördern und sogar Metastasierungen eindämmen. Krebszellen zeigen durch ihren veränderten Metabolismus häufig eine verstärkte Bildung von radikalen Sauerstoffspezies, was sie anfällig für zusätzlichen oxidativen Stress macht. Dies ist ein wichtiger Wirkmechanismus von verschiedenen Chemotherapeutika und von therapeutisch eingesetzter ionisierender Strahlung. Das uveale Melanom ist der häufigste primäre Tumor im adulten Auge. Für die bei etwa 50 % der Patienten auftretenden Metastasen sind zurzeit leider keine wirksamen Behandlungsoptionen verfügbar. Der Primärtumor kann aber mit gutem Erfolg mit ionisierender Strahlung behandelt werden. Eine wichtige Nebenwirkung ist hierbei die Strahlenretinopathie, die wiederum mit VEGF-Antagonisten (VEGF: Vascular endothelial Growth Factor) behandelt wird. Eine Therapie des Primärtumors mit Anti-VEGF-Substanzen wird ebenfalls in der Literatur diskutiert. Über eine solche Anwendung liegen bisher nur wenige Daten vor, es ist aber eine paradoxe Verschlechterung der Situation bei einem uvealen Melanommodell in der Maus unter Anti-VEGF-Therapie berichtet worden. Methoden In einer Studie haben wir den Einfluss von VEGF und dem VEGF-Antagonisten Bevacizumab auf das Überleben von 5 unterschiedlichen uvealen Melanomzelllinien, die mit oxidativem Stress (Wasserstoffperoxid) behandelt worden sind, untersucht. Im Weiteren haben wir uns die Expression relevanter Proteine sowie den Einfluss von Bevacizumab auf das Proliferationsverhalten der Zellen und auf das Angiogeneseverhalten von Endothelzellen in einer Kokultur mit uvealen Melanomzellen angesehen. Ergebnisse Wir konnten in dieser Studie zeigen, dass nicht nur VEGF, sondern paradoxerweise auch der VEGF-Antagonist Bevacizumab uveale Melanomzellen vor einem Zelltod durch oxidativen Stress schützen kann. Bevacizumab zeigt darüber hinaus keinen Einfluss auf die Proliferation der Zellen und ist nur bedingt in der Lage, angiogene Strukturen in diesem System zu verhindern. Schlussfolgerungen Die Protektion der uvealen Melanomzellen vor oxidativem Stress durch Bevacizumab ist, gerade in Anbetracht des Wirkprinzips der ionisierenden Strahlung, durch oxidativen Stress in den Tumorzellen einen Zelltod auszulösen, ein besorgniserregender Befund, der gegen eine Verwendung von Anti-VEGF bei uvealem Melanom spricht.
Keywords: uveales Melanom; VEGF; oxidativer Stress; Bevacizumab