Wie soll die Arzneitherapie auf Grundlage pharmakogenetischer Testergebnisse individuell angepasst werden?

Zusammenfassung

Hintergrund | Proteine, die das Ziel der Arzneistoffwirkung darstellen oder die am Arzneistofftransport und -metabolismus beteiligt sind, weisen genetisch bedingte Unterschiede auf, die für die individuell sehr unterschiedlichen Arzneimittelwirkungen mitverantwortlich sein können. Die auf einer Untersuchung dieser genetischen Varianten (Polymorphismen) basierende Vorhersage der fallspezifischen Wirkung des Arzneimittels soll eine näher an den individuellen Bedarf des Patienten angepasste Dosierung erlauben. Jedoch mangelt es an Kenntnis darüber, wie eine sinnvolle Genotyp-stratifizierte Dosis- / Therapieanpassung durchgeführt werden kann.

Methoden | Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche (Medline, PharmGKB) nach Leitlinienempfehlungen mit ausreichender Empfehlungsstärke zur Dosis-/Therapiemodifikation basierend auf Informationen über Keimbahnmutationen in den an der Pharmakokinetik oder -dynamik beteiligten Genen. Ferner wurden die Fachinformationen der nationalen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM]), europäischen (European Medicines Agency [EMA]) sowie US-amerikanischen (US Food and Drug Administration [FDA]) Zulassungsbehörden auf pharmakogenetisch begründete Empfehlungen zur Dosis- / Therapieadjustierung durchsucht.

Ergebnisse | Es wurden 20 Leitlinienpublikationen identifiziert, in denen für insgesamt 43 Arzneistoffe Genotyp-abhängige Empfehlungen zur Dosis- / Therapieanpassung enthalten waren. Die Fachinformationen enthielten darüber hinaus für 37 Arzneistoffe Vorschläge zur Genotyp-abhängigen Therapieanpassung, die für einige Arzneistoffe mit einer fakultativen oder obligaten Durchführung präemptiver Gentests verknüpft waren.

Folgerungen | Die Leitlinien zur Genotyp-abhängigen Dosis- / Therapiemodifikation beruhen nur selten auf prospektiven kontrollierten Studien, d. h. der Evidenzgrad ist meist gering. Der Empfehlungsgrad einer Genotyp-stratifizierten Pharmakotherapie kann für einige Arzneistoff-Gen-Paare aufgrund eines großen Nutzens (z. B. Abacavir / Humanes-Leukozyten-Antigen-B [HLA-B]) dennoch als hoch angesehen werden. Für andere Arzneistoff-Gen-Paare wird hingegen der Nutzen kontrovers beurteilt (z. B. Vitamin K-Antagonisten / Cytochrom P450 2C9 [CYP2C9], Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex-Untereinheit 1 [VKORC1]). Da die Pharmakogenetik eine wachsende Rolle bei der Arzneimittelentwicklung spielt und präemptive Genotypisierungen zunehmend durchgeführt werden (u. a. „direct-to-consumer“-Gentests), werden klinisch umsetzbare Leitlinien für die pharmakogenetische Therapieoptimierung an Bedeutung gewinnen.

Abstract

Background | Differences (polymorphisms) in genes encoding drug targets, drug transport proteins, or drug metabolizing enzymes may be responsible, among other factors, for the observed variation in patients’ responses to medications. The field of pharmacogenetics aims to identify patients at higher genetically-determined risk of adverse effects or poor response to medication. This information would allow for modification of dosage or substitution with alternative therapy. However, there is a lack of awareness of pharmacogenetic clinical practise guidelines.

Methods | A systematic literature review was conducted, using the Medline and PharmGKB databases, which focused on published guidelines for dosage modification or selection of drugs based on germline mutations in genes with pharmacokinetic or pharmacodynamic impact. Prescribing information from the European Medicines Agency, the German Federal Institute for Drugs and Medical Devices, and the US Food and Drug Administration was also screened for pharmacogenetic guidance.

Results | The literature review revealed 20 guideline publications elucidating 43 drugs with recommendations for genotype-guided prescribing. Moreover, drug labels for 37 drugs also contained genotype-guided prescribing recommendations, some of which were linked to optional or obligatory pre-therapeutic pharmacogenetic testing.

Conclusions | Existing guidelines for genotype-based drug prescribing are rarely derived from prospective, controlled trials; thus, their level of evidence is usually low. Even with low-quality evidence, strong recommendations can be made in favour of pharmacogenetic modification of prescription, such as for abacavir and the HLA-B genotype, if there is a large and certain difference between the benefits and harms. For other drug-gene pairs, such as vitamin K antagonists and CYP2C9/VKORC1, the net benefit from the pharmacogenetic-based dosing strategy is small and matter of debate. Because pharmacogenetics is playing a growing role in drug development and pre-prescription genotyping will become more widespread, specific pharmacogenetic guidance for treating physicians will become increasingly important.

Schlüsselwörter

Pharmakogenetik - pharmakologische Biomarker - genetische Tests - genetische Polymorphismen - Keimbahnmutationen - Cytochrom P450 - Fachinformation - Leitlinien

Keywords

pharmacogenetics - biomarkers - pharmacological - genetic testing - genetic polymorphism - germ-line mutations - cytochrome P450 - drug labeling - practice guideline

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