Wie soll die Arzneitherapie auf Grundlage pharmakogenetischer Testergebnisse individuell angepasst werden? - Hafner, Susanne; Haubensak, Sabine; Paul, Tanusree; Zolk, Oliver (DMW - Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2016)
Hintergrund | Proteine, die das Ziel der Arzneistoffwirkung darstellen oder die am Arzneistofftransport und -metabolismus beteiligt sind, weisen genetisch bedingte Unterschiede auf, die für die individuell sehr unterschiedlichen Arzneimittelwirkungen mitverantwortlich sein können. Die auf einer Untersuchung dieser genetischen Varianten (Polymorphismen) basierende Vorhersage der fallspezifischen Wirkung des Arzneimittels soll eine näher an den individuellen Bedarf des Patienten angepasste Dosierung erlauben. Jedoch mangelt es an Kenntnis darüber, wie eine sinnvolle Genotyp-stratifizierte Dosis- / Therapieanpassung durchgeführt werden kann.Methoden | Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche (Medline, PharmGKB) nach Leitlinienempfehlungen mit ausreichender Empfehlungsstärke zur Dosis-/Therapiemodifikation basierend auf Informationen über Keimbahnmutationen in den an der Pharmakokinetik oder -dynamik beteiligten Genen. Ferner wurden die Fachinformationen der nationalen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte [BfArM]), europäischen (European Medicines Agency [EMA]) sowie US-amerikanischen (US Food and Drug Administration [FDA]) Zulassungsbehörden auf pharmakogenetisch begründete Empfehlungen zur Dosis- / Therapieadjustierung durchsucht.Ergebnisse | Es wurden 20 Leitlinienpublikationen identifiziert, in denen für insgesamt 43 Arzneistoffe Genotyp-abhängige Empfehlungen zur Dosis- / Therapieanpassung enthalten waren. Die Fachinformationen enthielten darüber hinaus für 37 Arzneistoffe Vorschläge zur Genotyp-abhängigen Therapieanpassung, die für einige Arzneistoffe mit einer fakultativen oder obligaten Durchführung präemptiver Gentests verknüpft waren.Folgerungen | Die Leitlinien zur Genotyp-abhängigen Dosis- / Therapiemodifikation beruhen nur selten auf prospektiven kontrollierten Studien, d. h. der Evidenzgrad ist meist gering. Der Empfehlungsgrad einer Genotyp-stratifizierten Pharmakotherapie kann für einige Arzneistoff-Gen-Paare aufgrund eines großen Nutzens (z. B. Abacavir / Humanes-Leukozyten-Antigen-B [HLA-B]) dennoch als hoch angesehen werden. Für andere Arzneistoff-Gen-Paare wird hingegen der Nutzen kontrovers beurteilt (z. B. Vitamin K-Antagonisten / Cytochrom P450 2C9 [CYP2C9], Vitamin-K-Epoxid-Reduktase-Komplex-Untereinheit 1 [VKORC1]). Da die Pharmakogenetik eine wachsende Rolle bei der Arzneimittelentwicklung spielt und präemptive Genotypisierungen zunehmend durchgeführt werden (u. a. „direct-to-consumer“-Gentests), werden klinisch umsetzbare Leitlinien für die pharmakogenetische Therapieoptimierung an Bedeutung gewinnen.
Keywords: Pharmakogenetik; pharmakologische Biomarker; genetische Tests; genetische Polymorphismen; Keimbahnmutationen; Cytochrom P450; Fachinformation; Leitlinien