The Art of the Soluble: Synthetic Problems from Industry as a Springboard for the Discovery of New Chemical Reactions

Abstract

This account relates the thought processes that went into solving synthetic problems, mostly related to steroids, submitted by industry and, in many cases, the evolution of the solutions into new reactions more generally useful in organic synthesis. A strong emphasis is placed on mechanistic considerations and serendipitous findings as the main basis for constructing working hypotheses from which novel reactions were derived.

1 Introduction

2 Early Steroid Problems

2.1 A Pleasant Encounter with Isocyanides

2.2 The Nitro Route to Corticosteroids

2.3 Explorations in Nitro Chemistry

3 The 16β-Methyl Problem

4 A Problem of Bile Acid Side-Chain Degradation

4.1 Planned and Unexpected Oxazoline Chemistry

4.2 New Reactions of Sulfines

4.3 An Unusual Route to Trifluoromethyl Ketones

5 From Enamides to Radical Chemistry

6 Solutions Waiting for Problems

Key words

steroids - rearrangements - pyrroles - radicals - deoxy­genation

References

• 1 Medawar P. Pluto’s Republic   Oxford University Press; Oxford: 1983. 
• 2 Fieser LF. Fieser M. Steroids   Reinhold; New York: 1959. 
• 3 For a recent account, see: Pines SH. Org. Process Res. Dev.  2004,  8:  708 
• 4a Peterson DH. Murray HC. Eppstein SH. Reineke LM. Weintraub A. Meister PD. Leigh HM. J. Am. Chem. Soc.  1952,  74:  5933 
• 4b Eppstein SH. Meister PD. Peterson DH. Murray HC. Leigh HM. Lyttle DA. Reineke LM. Weintraub A. J. Am. Chem. Soc.  1953,  75:  408 
• 5a Wovcha MG. Antosz FJ. Knight JC. Kominek LA. Pyke TR. Biochim. Biophys. Acta  1978,  539:  308 
• 5b Marsheck WJ. Kraychy S. Muir RD. Appl. Microbiol.  1972,  23:  72 
• 6a Barton DHR. Motherwell WB. Zard SZ. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1981,  774 
• 6b Barton DHR. Motherwell WB. Zard SZ. Nouv. J. Chim.  1982,  6:  295 
• 7a Barton DHR. Motherwell WB. Zard SZ. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1982,  551 
• 7b Barton DHR. Motherwell WB. Zard SZ. Bull. Soc. Chim. Fr. II  1983,  61 
• 8a Barton DHR. Zard SZ. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1985,  1098 
• 8b Barton DHR. Kervagoret J. Zard SZ. Tetrahedron  1990,  46:  7587 
• 9 Ono N. Heterocycles  2008,  75:  243 
• 10a Schöllkopf U. Pure Appl. Chem.  1979,  51:  1347 
• 10b Schöllkopf U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.  1977,  16:  339 
• 10c Hoppe D. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.  1974,  13:  789 
• 11a Johnstone RAW. In Mechanisms of Molecular Migrations   Vol 2:  Thyagarajan BS. John Wiley & Sons; New York: 1969.  p.249-266  
• 11b von Schickh O. Apel G. Padeken H.-G. Scharz HH. Segnitz A. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie   Vol. X/1:  Thieme; Stuttgart: 1971. 
• 11c Davies SG. Fox JF. Jones S. Price AJ. Sanz MA. Sellers TGR. Smith AD. Teixeira FC. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  2002,  1757 ; and references cited therein
• 12 Boivin J. El Kaim L. Kervagoret J. Zard SZ. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1989,  1006 
• 13 Alameda-Angulo C. Quiclet-Sire B. Schmidt E. Zard SZ. Org. Lett.  2005,  7:  3489 
• 14a Barlaam B. Boivin J. El Kaim L. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1991,  32:  623 
• 14b Boivin J. Barlaam B. El Kaim L. Elton-Farr S. Zard SZ. Tetrahedron  1995,  51:  1675 
• 15a The configuration at C-14 was later corrected, see: Daniewski AR. J. Org. Chem.  1975,  40:  3127 
• 15b Daniewski AR. Guzewska M. Kocor M. J. Org. Chem.  1978,  43:  349 
• 16a Phillips ED. Whitham GH. Tetrahedron Lett.  1993,  34:  2537 
• 16b Phillips ED. Whitham GH. Tetrahedron Lett.  1993,  34:  2544 
• 16c Smith TAK. Whitham GH. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1989,  313 
• 16d Smith TAK. Whitham GH. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1989,  319 
• 16e Knight DJ. Lin P. Whitham GH. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1987,  2707 
• 17 Barlaam B. Boivin J. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1990,  31:  7429 
• 18 Alameda-Angulo C. Ph.D. Thesis   École Polytechnique; Palaiseau, France: .  p.2006 
• 19a Barton DHR. Motherwell WB. Simon ES. Zard SZ. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1984,  337 
• 19b Barton DHR. Motherwell WB. Simon ES. Zard SZ.
  J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1986,  2243 
• 20 Boivin J. Fouquet E. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1990,  31:  85 
• 21 Lamy E. Lüthi P. Paturel C. Winkler T. Jung PMJ. Tetrahedron Lett.  2006,  47:  5657 
• 22a Lukin KA. Narayanan BA. Tetrahedron  2002,  58:  215 
• 22b Esteban J. Costa AM. Urpi F. Vilarrasa J. Tetrahedron Lett.  2004,  45:  5563 
• 23 Barton DHR. Motherwell WB. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1984,  25:  3707 
• 24 Lednicer D. Mitscher LA. The Organic Chemistry of Drug Synthesis   Wiley Interscience; New York: 1977. 
• 25a Laurent H. Wiechert R. In Organic Reactions in Steroid Chemistry   Fried J. Edwards JA. Van Nostrand Reinhold; New York: 1972.  Chapter 10.
• 25b Rausser R. Lyncheski AM. Harris H. Grocela R. Murrill N. Bellamy E. Ferchinger D. Gebert W. Herzog HL. Hershberg EB. Oliveto EP. J. Org. Chem.  1966,  31:  26 
• 25c Batres E. Cardenas T. Edwards JA. Monroy G. Mancera O. Djerrassi C. Ringold HJ. J. Org. Chem.  1961,  26:  871 
• 25d Taub D. Hoffsommer RD. Wendler NL. J. Org. Chem.  1964,  29:  3486 
• 26 Boivin J. Chauvet C. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1992,  33:  4913 
• 27 Chauvet C. Ph.D. Thesis   Université Paris XI; Orsay: France.  p.1991 
• 28 Barton DHR. Motherwell WB. Wozniak J. Zard SZ. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1985,  1865 
• 29a Barton DHR. Wozniak J. Zard SZ. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1987,  1383 
• 29b Barton DHR. Wozniak J. Zard SZ. Tetrahedron  1989,  45:  3741 
• 30 Van Rheenen V. J. Chem. Soc., Chem. Commun.  1969,  314 
• 31 Piatak DM. Wicha J. Chem. Rev.  1978,  78:  199 
• 32a Boivin J. El Kaim L. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1992,  33:  1285 
• 32b Boivin J. El Kaim L. Zard SZ. Tetrahedron  1995,  51:  2573 
• 32c Boivin J. El Kaim L. Zard SZ. Tetrahedron  1995,  51:  2585 
• 33 For a review, see: Zard SZ. Org. Biomol. Chem.  2007,  5:  205 
• 34 Trimble LA. Street IP. Perrier H. Trembley NM. Weech PK. Bernstein MA. Biochemistry  1993,  32:  12560 
• 35 Reeves JT. Gallou F. Song JJ. Tan Z. Lee H. Yee NK. Senanayake CH. Tetrahedron Lett.  2007,  48:  189 
• 37 El Kaim L. Ph.D. Thesis   Université Paris XI; Orsay: France.  p.1992 
• 38 Boar RB. McGhie JF. Robinson M. Barton DHR. Horwell DC. Stick RV. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1975,  1237 
• 39 Barton DHR. Zard SZ. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1985,  2191 
• 40 Laso NM. Quiclet-Sire B. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1996,  37:  1605 
• 41 Boar RB. Jetuah FK. McGhie JF. Robinson M. Barton DHR. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1977,  2163 
• 42 Boivin J. Schiano A.-M. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1992,  33:  7849 
• 43 Boivin J. Fouquet E. Zard SZ. Tetrahedron  1994,  50:  1757 
• 44 Boivin J. Schiano A.-M. Zard SZ. Zhang H. Tetrahedron Lett.  1999,  40:  4531 
• 45 Boivin J. Yousfi M. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1994,  35:  5629 
• 46 Cassayre J. Dauge D. Zard SZ. Synlett  2000,  471 
• 47 Quiclet-Sire B. Saunier J.-B. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1996,  37:  1397 
• 48a Cassayre J. Quiclet-Sire B. Saunier J.-B. Zard SZ. Tetrahedron  1998,  54:  1029 
• 48b Cassayre J. Zard SZ. Synlett  1999,  501 
• 49 Cassayre J. Quiclet-Sire B. Saunier J.-B. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1998,  39:  8995 
• 50 Boivin J. Yousfi M. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1994,  35:  9553 
• 51 Boivin J. Yousfi M. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1997,  38:  5985 
• 52 Duncia JV. Piece ME. Santella JB. J. Org. Chem.  1991,  56:  2395 
• 53 Boivin J. Husinec S. Zard SZ. Tetrahedron  1995,  51:  11737 
• 54 Barton DHR. McCombie SW. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1975,  1574 
• 55 Quiclet-Sire B. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1998,  39:  9435 
• 56 Spassova N. Ph.D. Thesis   École Polytechnique; Palaiseau: France.  p.2000 
• 57 Siddiqui MA. Driscoll JS. Abushanab E. Kelley JA. Barchi JJ. Marquez VE. Nucleosides Nucleotides  2000,  19:  1 
• For reviews on xanthate transfer chemistry, see:
• 58a Zard SZ. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.  1997,  36:  672 
• 58b Zard SZ. In Radicals in Organic Synthesis   Vol. 1:  Renaud P. Sibi MP. Wiley-VCH; Weinheim: 2001.  p.90 
• 58c Quiclet-Sire B. Zard SZ. Chem. Eur. J.  2006,  12:  6002 
• 58d Quiclet-Sire B. Zard SZ. Top. Curr. Chem.  2006,  264:  201 
• 58e See also ref.
• For recent reviews, see:
• 59a Handbook of RAFT Polymerization   Barner-Kowollik C. Wiley-VCH; Weinheim: 2008. 
• 59b Moad G. Rizzardo E. Thang SH. Aust. J. Chem.  2005,  58:  379 
• 59c Perrier S. Takolpuckdee T. J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem.  2005,  43:  5347 
• 60a Georghe A. Quiclet-Sire B. Vila X. Zard SZ. Org. Lett.  2005,  7:  1653 
• 60b Georghe A. Quiclet-Sire B. Vila X. Zard SZ. Tetrahedron  2007,  63:  7187 
• 61a Bacqué E. El Qacemi M. Zard SZ. Org. Lett.  2004,  6:  3671 
• 61b El Qacemi M. Ph.D. Thesis   École Polytechnique, Palaiseau; France: 2005. 
• 62a Ashton MJ. Lawrence C. Karlsson J.-A. Stuttle KAJ. Newton CG. Vacher BYJ. Webber S. Whitnall MJ. J. Med. Chem.  1996,  39:  4888 
• 62b For a review, see: Brattsand R. Selroos O. In Drugs and Lungs   Page CP. Metzger WJ. Raven; New York: 1994.  p.101-220  
• 63 Quiclet-Sire B. Zard SZ. Tetrahedron Lett.  1998,  39:  1073 

36

Quiclet-Sire, B.; Zard, S. Z. unpublished results.