Biological Basis of Drug-induced Tolerance, Rebound, and Dependence. Contribution of Recent Research on Benzodiazepines

Abstract

It is proposed that the general biological basis of acquired drug tolerance, of rebound phenomena induced by drugs, and of physiological dependence is a drug-induced adaptive syndrome. Several examples of the compensatory molecular, cellular and system responses are presented that may be induced by the primary drug-induced perturbation in the baseline of various neuronal and non-neuronal activities. Some form of adaptive syndrome is the inevitable consequence of the reciprocal interaction between most or all major classes of drugs and the organism. Knowledge of the molecular and cellular targets of drugs provides an understanding of the various phenomena of the drug-induced adaptive syndrome as well as of the means to avoid or attenuate their potential danger for subjects chronically exposed to drugs. Psychological dependence is discussed as a further factor which, in combination with drug-induced adaptive changes, facilitates drug abuse and, in particular, addiction or drug-seeking behavior. The phenomena of the adaptive syndrome induced by benzodiazepines are discussed against the background of medical science's present advanced knowledge of the molecular and synaptic mechanisms of action of this class of drugs.

Zusammenfassung

Es wird die Auffassung vertreten, daß bei der erworbenen Arzneimitteftoleranz, dem arzneimittelbedingten Rebound-Effekt und bei der physiologischen Arzneimittelabhängigkeit biologisch grundsätzlich ein arzneimittelbedingtes Anpassungssyndrom vorliegt. Es werden mehrere Beispiele der kompensatorischen molekularen, zellulären und systemischen Reaktionen angeführt, welche durch die primären Störungen verschiedener Grundaktivitäten neuronaler und nicht-neuronaler Strukturen durch die Arzneimittel verursacht werden. Eine unvermeidliche Konsequenz der Wechselwirkungen zwischen den meisten oder allen bedeutenden Klassen von Arzneimitteln einerseits und dem menschlichen Organismus andererseits ist die Entstehung einer Art Anpassungssyndrom. Die damit verbundenen Phänomene lassen sich besser verstehen, wenn man die molekularen und zellulären Angriffspunkte der Arzneimittel kennt; dadurch lassen sich auch die potentiellen Gefahren abwenden oder zumindest abschwächen, denen diejenigen Patienten ausgesetzt sind, die diese Arzneimittel in Langzeitbehandlung oder chronisch einnehmen müssen. Die psychologische Abhängigkeit wird als ein weiterer Faktor vorgestellt, welcher im Zusammenwirken mit den arzneimittelbedingten adaptiven Veränderungen den Arzneimittelmißbrauch und das Suchtverhalten fördert. Die Erscheinungsformen des durch die Benzodiazepine ausgelösten Anpassungssyndroms werden auf der Grundlage unseres gegenwärtigen erweiterten Wissens über die molekularen und synaptischen Wirkungsmechanismen dieser Arzneimittelklasse erläutert und besprochen.