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DOI: 10.1055/s-2007-1017120
On the Distribution of REM and NREM Sleep Under Two Benzodiazepines with Comparable Receptor Affinity but Different Kinetic Properties
Über die Verteilung von REM- und NREM-Schlaf unter der Wirkung von zwei Benzodiazepinen mit vergleichbarer Rezeptoraffinität aber unterschiedlichen kinetischen EigenschaftenPublication History
Publication Date:
13 March 2008 (online)
Abstract
Two clinical-pharmacological investigations were performed to give a retrospective and explorative record, based on electroencephalographic parameters, of spindle density and REM distribution in the first and second halves of the night under a short-acting (triazolam) and medium-acting (lormetazepam) benzodiazepine. A further aim was to determine whether a suitable dose of a short-acting benzodiazepine could lead to a REM suppression in the first sleep cycles and a REM compensation in later sleep cycles on the same night.
Since sleep spindles are increased and rapid eye movements reduced under benzodiazepines, the two phenomena were respectively taken as indicators of drug effects on NREM and REM sleep.
According to the receptor affinity of the two substances, dosages of triazolam and lormetazepam ought to be equieffective in a ratio of about 1:2. Yet clinical experience has shown that a ratio of 1:4 (0.5 mg triazolam vs. 2 mg lormetazepam) gives the doses that are equieffective and which are widely used in clinical practice.
The changes in the number of sleep spindles and rapid eye movements documented the different kinetic properties of the two substances.
Even after clinically equieffective doses, the changes in the parameters were less marked under lormetazepam than under triazolam. This suggests that the two benzodiazepines different effects on spindle and REM distribution were not attributable to their kinetics, but that pharmacodynamic aspects must also be considered, even if this does not fit in with the prevalent picture of the benzodiazepines mechanisms of action.
While pharmacokineticy properties could account for triazolam's REM-suppressing effect in the first two sleep cycles and the following REM compensation in the fourth to sixth sleep cycles, there is no explanation for the increase in the number of spindles in the second half of the night, i.e., after the maximum blood concentration of triazolam.
Zusammenfassung
Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, aufgrund von Ergebnissen zweier verschiedener klinisch pharmakologischer Untersuchungen retrospektiv und explorativ die Spindeldichte und REM-Verteilung der ersten und zweiten Nachthälfte eines kurzwirksamen (Triazolam) und eines mittellang wirkenden (Lormetazepam) Benzodiazepins mit elektroenzephalographischen Parametern zu dokumentieren und festzustellen, ob mit einer geeigneten Dosis eines kurzwirkenden Benzodiazepins eine REM-Unterdrückung in den ersten Schlafzyklen und eine REM-Kompensation in späteren Schlafzyklen derselben Nacht erreicht werden kann.
Da die Benzodiazepine die Schlafspindeln vermehren und die schnellen Augenbewegungen reduzieren, wurden erstere als Indikator der Wirkung auf NREM-Schlaf und letzter auf den REM-Schlaf verwandt.
An der Rezeptoraffinität beider Substanzen orientiert, könnten Dosierungen von Triazolam und Lormetazepam in einem Verhältnis von etwa 1:2 als äquipotentiell angesehen werden. Allerdings halten wir aufgrund klinischer Untersuchungen eher ein Verhältnis von 1:4 (0,5 mg Triazolam vs. 2 mg Lormetazepam) für äquipotentielle, klinisch häufig verwandte Dosen.
Die Veränderungen der Menge an Schlafspindeln und schnellen Augenbewegungen dokumentieren die unterschiedlichen kinetischen Eigenschaften beider Substanzen.
Auch bei klinisch äquipotenten Dosen lagen aber die Veränderungen der Parameter unter Lormetazepam stets deutlich unter denen von Triazolam. Das weckt den Verdacht, daß für die unterschiedlichen Eigenschaften der Benzodiazepine auf Spindelund REM-Verteilung nicht nur die jeweilige Kinetik der Substanz verantwortlich ist, sondern auch pharmakodynamische Aspekte berücksichtigt werden sollten, auch wenn das derzeit nicht in die Vorstellung über die Wirkungsweise der Benzodiazepine paßt.
Während die REM-Suppression in den ersten beiden Schlafzyklen und die nachfolgende REM-Kompensation im 4. bis 6. Schlafzyklus unter Triazolam eine pharmakokinetische Erklärung finden kann, haben wir derzeit für die Spindelzunahme auch besonders in der zweiten Nachthälfte, also jenseits des Blutspiegelmaximums von Triazolam, keine schlüssige Erklärung anzubieten.