Das Glutathionsystem im menschlichen Gastrointestinaltrakt

Das Glutathionsystem

Glutathion

Glutathion - ein Tripeptid aus den Aminosäuren γ-Glutaminsäure, Cystein und Glycin - kann leicht oxidiert werden und unter Abgabe zweier Wasserstoffatome ein Disulfid bilden. Diese Reaktion sowie das Gleichgewicht zwischen der reduzierten und der oxidierten Form sind von großer Bedeutung für die Aufrechterhaltung des intrazellulären Redoxgleichgewichtes. Weiterhin spielt Glutathion beim Transport verschiedener Hormone und Aminosäuren sowie beim Schutz der Zellen vor reaktiven Sauerstoffverbindungen, Medikamenten und Schwermetallionen eine wesentliche Rolle. Glutathion wird vorwiegend in der Leber und in den Nieren synthetisiert und über das Gefäßsystem in andere Organe transportiert.

Die Konjugation mit Glutathion ist ein bedeutender Entgiftungsweg für eine Vielzahl von chemischen Karzinogenen und Mutagenen, wie zum Beispiel von Aflatoxin B1, Benzidin und Dimethylnitrosamin. Das durch die Konjugationsreaktion verbrauchte Glutathion kann nachfolgend durch Neusynthese ersetzt werden. Der Glutathionmetabolismus im menschlichen Organismus ist in der Abb. [1] schematisch dargestellt.

Abb. 1 Glutathionmetabolismus.

Glutathion S-Transferasen

Die Glutathion S-Transferase (GST) ist ein bedeutendes Enzym für die Biotransformation von elektrophilen Substraten mit einem zum Teil toxischen oder kanzerogenen Potenzial. Der Vorgang der Biotranformation erfolgt in zwei Phasen. Als Phase-I-Reaktionen werden dabei Biotransformationsreaktionen bezeichnet, bei denen das hydrophobe, elektrophile Substrat oxidativ, reduktiv oder hydrolytisch verändert wird, während in den Phase-II-Reaktionen eine Kopplung an eine körpereigene Substanz erfolgt. Im Falle der GST ist dies das Tripeptid Glutathion. Anschließend werden die so metabolisierten Substrate mittels geeigneter Transportsysteme aus dem Organismus eliminiert. Im Falle der Glutathionkonjugate stellt das Mehrfachresistenz-vermittelnde Protein MRP2 eine bedeutendes Transportsystem dar.

In der Zelle liegt die GST sowohl in membrangebundener als auch in freier zytosolischer Form vor. Entsprechend den Unterschieden in der chemischen Struktur sowie in den biochemischen und katalytischen Eigenschaften erfolgt die Einteilung der humanen zytosolischen GST in vier verschiedene Isoenzymklassen. Sie werden in der Nomenklatur mit griechischen Buchstaben belegt: α, µ, π, q. [27] . Üblich ist auch eine Schreibweise mit den entsprechenden lateinischen Buchstaben, z. B. GSTA, GSTM, GSTP und GSTT. Innerhalb der Klassen existiert eine unterschiedliche Anzahl von Isoformen (Subunits) mit zum Teil nur geringfügigen Veränderungen in der Primärstruktur. Die Bezeichnung dieser Isoformen erfolgt mit arabischen Buchstaben, z. B. GSTA1 und GSTA2. Je zwei Isoforme bilden die funktionsfähige dimere Proteinstruktur, entweder als Homo- oder Heterodimer. Im Gastrointestinaltrakt ist die GSTP das Hauptisoenzym, welches für etwa 70 % der gesamten GST-Aktivität verantwortlich ist.

Die biologische Regulation der Expression der GST ist komplex und zeigt ein alters-, geschlechts-, gewebs-, spezies- und tumorspezifisches Muster [16]. So konnte in einer bisher noch nicht publizierten Arbeit unserer Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass bezüglich der GST-Aktivität und der Konzentration der GSTP in der Kolonmukosa signifikante Geschlechtsunterschiede bestehen.

Differenzen im Isoenzymmuster der GST sind bedeutsam für inter- und intraindividuelle Unterschiede bezüglich des Metabolismus von Medikamenten, insbesondere Zytostatika. Eine erhöhte Aktivität der GST ist scheinbar mit einem verminderten Karzinomrisiko assoziiert [7].

kurzgefasst: Die Konjugation mit Glutathion stellt einen wichtigen Entgiftungsweg von potentiell schädlichen Substraten im menschlichen Organismus dar. Diese Reaktion wird durch die Glutathion-S-Transferase katalysiert. Zur Zeit sind vier verschiedene Isoenzymklassen der GST im Zytosol bekannt, deren Expression alters-, geschlechts-, gewebs-, spezies- und tumorspezifische Unterschiede aufweist.

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