Ex-vivo-Lungenperfusion

Zusammenfassung

Die Lungentransplantation nahm ihren Ursprung Mitte des 20. Jahrhunderts, doch erst die Einführung des Ciclosporins 1981 brachte den entscheidenden Durchbruch, insbesondere das Langzeitüberleben der Patienten betreffend. Durch die derzeit zunehmende Inzidenz finaler Lungenerkrankungen kommt es jedoch zu einer steigenden Diskrepanz zwischen Organempfängern und Organspendern. Dieses Problem adressierend, befasst sich ein globaler Forschungsfokus mit der Entwicklung und Etablierung der sogenannten Ex-vivo-Lungenperfusion (EVLP), die entgegen des Goldstandards der hypothermen, statischen Organkonservierung die in das EVLP eingespannte Lunge körperwarm perfundiert und beatmet. Hierbei werden 3 wesentliche Strategien zur Erweiterung des Spenderpools verfolgt – sowohl der Einsatz bei sogenannten „Donation after cardiac Death“ mit der Möglichkeit der Reevaluation der in das EVLP implantierten Lunge als auch die Langzeit-EVLP-Anwendung mit der diagnoseabhängigen Therapie suboptimaler Lungen soll für die Konversion nicht transplantabler in transplantable Lungen genutzt werden. Zudem dient das portable EVLP-System der Eskalation der geografischen Flexibilität im Rahmen des Spendermanagements und ist mit der Minimierung der kalten Ischämiezeit assoziiert. Zwar bestehen die EVLP-Systeme aus den gleichen Komponenten, doch ergeben sich aus ihnen eine Vielzahl an Möglichkeiten, das jeweilige EVLP-Protokoll je nach Indikation gestalten zu können. Die Datenanalysen der EVLP-Systeme bestätigen deren Applikation im Rahmen der humanen Lungentransplantation als opportun. Es kommt zu einem reduzierten Ischämie-/Reperfusionsschaden, in dessen Folge sich sowohl die Gasaustauschleistung der Lunge im EVLP als auch der PGD-Grad (PGD: Primary Graft Dysfunction) der Organempfänger im Vergleich zur hypothermen statischen Konservierung signifikant verbessert. Basierend auf diesen Ergebnissen und der Möglichkeit der individuellen Adaptation des EVLP-Protkolls ergeben sich neben der transplantationsassoziierten Anwendung weitere interessante Einsatzgebiete, wie beispielsweise der Infektions- und Tumortherapie, aber auch der Immunmodulation.

Abstract

The surgical procedure of lung transplantation dates back to the middle of the 20th century. However, its use in standard clinical practice came much later in 1981, with the introduction of Ciclosporin providing the decisive breakthrough for the long-term survival of patients. The increasing incidence of end-stage or terminal lung diseases has resulted in a growing discrepancy between the number of available organs and patients on transplant waiting lists. To address this problem, researchers worldwide are now focusing on ex-vivo lung perfusion (EVLP), which, in contrast to the current gold standard of hypothermic static organ preservation, perfuses and ventilates the explanted lung at body temperature. In this way, three main strategies to expand the donor pool can be followed. The use of EVLP for organ donation after cardiac death allows re-evaluation of the donor lung before transplantation, while longer term EVLP enables diagnosis-related therapy of suboptimal lungs, both with the aim of increasing the number of transplantable lungs. Furthermore, portable EVLP systems can increase geographical flexibility for donor management and minimize cold ischemic times. While all EVLP-systems consist of comparable components, there is a wide range of possibilities to design individually adapted EVLP protocols. Data analyses on the use of EVLP systems highlight their advantages for human lung transplantation. Fewer ischemic/reperfusion injuries were observed, which subsequently led to better gas exchange and also significantly lower primary graft dysfunction (PDG) scores compared with standard preserved lungs. Based on these promising results and the possibility to individually adapt EVLP protocols for a variety of settings, EVLP appears to hold significant potential not only for transplantation medicine, but also for a range of other applications, such as infection therapy, tumor therapy and immunomodulation.

Schlüsselwörter

EVLP - Ex-vivo-Lungenperfusion - Lungentransplantation

Key words

EVLP - ex-vivo lung perfusion - lung transplantation

• Literatur

• 1 Hardy JD, Webb WR, Dalton jr. ML. et al. Lung homotransplantation in man. JAMA 1963; 186: 1065-1074
• 2 Reitz BA, Wallwork JL, Hunt SA. et al. Heart-lung transplantation: successful therapy for patients with pulmonary vascular disease. N Engl J Med 1982; 306: 557-564
• 3 Toronto Lung Transplant Group. Unilateral lung transplantation for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 1986; 314: 1140-1145
• 4 Patterson GA, Cooper JD, Goldman B. et al. Technique of successful clinical double-lung transplantation. Ann Thorac Surg 1988; 45: 626-633
• 5 ISHLT. Lung Transplantation Statistics 2013. Im Internet: http://www.ishlt.org.2014 Stand: 01.08.2018
• 6 World Health Organization. Im Internet: http://www.who.int/whosis/whostat/en/ Stand: 01.08.2018
• 7 Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM. et al. Effect of diagnosis on survival benefit of lung transplantation for end-stage lung disease. Lancet 1998; 351: 24-47
• 8 Munshi L, Keshavjee S, Cypel M. Donor management and lung preservation for lung transplantation. Lancet Respir Med 2013; 1: 318-328 doi:10.1016/S2213-2600(12)70064-4
• 9 Bhorade SM, Vigneswaran W, McCabe MA. et al. Liberalization of donor criteria may expand the donor pool without adverse consequence in lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2000; 19: 1199-1204
• 10 Fischer S, Maclean AA, Liu M. et al. Dynamic changes in apoptotic and necrotic cell death correlate with severity of ischemia-reperfusion injury in lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1932-1939
• 11 Belzer FO, Ashby BS, Gulyassy PF. et al. Successful seventeen-hour preservation and transplantation of human-cadaver kidney. N Engl J Med 1968; 278: 608-610
• 12 Moers C, Pirenne J, Paul A. et al. Machine Preservation Trial Study Group. Machine perfusion or cold storage in deceased-donor kidney transplantation. N Engl J Med 2012; 366: 770-771 doi:10.1056/NEJMc1111038
• 13 Lindbergh CA. An apparatus for the culture of whole organs. J Exp Med 1935; 62: 409-431
• 14 Klopp CT, Bateman JC, Bery N. et al. Fractionated regional cancer chemotherapy. Cancer Res 1950; 10: 229
• 15 Ratto GB, Toma S, Civalleri D. et al. Isolated lung perfusion with platinum in the treatment of pulmonary metastases from soft tissue sarcomas. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 614-622
• 16 Creech jr. O, Krementz ET, Ryan RF. et al. Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing an extracorporeal circuit. Ann Surg 1958; 148: 616-632
• 17 Jirsch DW, Fisk RL, Boehme G. et al. Twelve hour perfusion of isolated pulmonary lobes. Chest 1971; 60: 44-48
• 18 Bundesärztekammer. Organentnahme nach Herzstillstand („Non heart-beating donor“). Im Internet: http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/Herzstillstand.pdf Stand: 01.08.2018
• 19 Steen S, Sjöberg T, Pierre L. et al. Transplantation of lungs from a non-heart-beating donor. Lancet 2001; 357: 825-829
• 20 Wierup P, Haraldsson A, Nilsson F. et al. Ex vivo evaluation of nonacceptable donor lungs. Ann Thorac Surg 2006; 81: 460-466
• 21 Cypel M, Yeung JC, Hirayama S. et al. Technique for prolonged normothermic ex vivo lung perfusion. J Heart Lung Transplant 2008; 27: 1319-1325 doi:10.1016/j.healun.2008.09.003
• 22 Cypel M, Rubacha M, Yeung J. et al. Normothermic ex vivo perfusion prevents lung injury compared to extended cold preservation for transplantation. Am J Transplant 2009; 9: 2262-2269 doi:10.1111/j.1600-6143.2009.02775.x
• 23 Warnecke G, Moradiellos J, Tudorache I. et al. Normothermic perfusion of donor lungs for preservation and assessment with the Organ Care System Lung before bilateral transplantation: a pilot study of 12 patients. Lancet 2012; 380: 1851-1858 doi:10.1016/S0140-6736(12)61344-0
• 24 Warnecke G, Van Raemdonck D, Smith MA. et al. Normothermic ex-vivo preservation with the portable Organ Care System Lung device for bilateral lung transplantation (INSPIRE): a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 study. Lancet Respir Med 2018; 6: 357-367 doi:10.1016/S2213-2600(18)30136-X
• 25 Van Raemdonck D, Neyrinck A, Cypel M. et al. Ex-vivo lung perfusion. Transpl Int 2015; 28: 643-656 doi:10.1111/tri.12317
• 26 Broccard AF, Vannay C, Feihl F. et al. Impact of low pulmonary vascular pressure on ventilator-induced lung injury. Crit Care Med 2002; 30: 2183-2190
• 27 Deem S, Berg JT, Kerr ME. et al. Effects of the RBC membrane and increased perfusate viscosity on hypoxic pulmonary vasoconstriction. J Appl Physiol (1985) 2000; 88: 1520-1528
• 28 Van Raemdonck D, Neyrinck A, Rega F. et al. Machine perfusion in organ transplantation: a tool for ex-vivo graft conditioning with mesenchymal stem cells?. Curr Opin Organ Transplant 2013; 18: 24-33 doi:10.1097/MOT.0b013e32835c494f
• 29 Cypel M, Liu M, Rubacha M. et al. Functional repair of human donor lungs by IL-10 gene therapy. Sci Transl Med 2009; 1: 4ra9 doi:10.1126/scitranslmed.3000266
• 30 Zinne N, Krueger M, Hoeltig D. et al. Treatment of infected lungs by ex vivo perfusion with high dose antibiotics and autotransplantation: A pilot study in pigs. PLoS One 2018; 13: e0193168 doi:10.1371/journal.pone.0193168