Molekulargenetische Diagnostik beim medullären Schilddrüsenkarzinom

Zusammenfassung

Die multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2) ist eine autosomal-dominant vererbte Tumorerkrankung mit dem medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) als häufigste Erkrankung. Sie wird durch aktivierende Mutationen im RET Protoonkogen verursacht. Klinisch werden 2 Subtypen der MEN 2 unterschieden; die MEN 2A und die MEN 2B. Die spezifische Mutation im RET Gen prädisponiert zu einem bestimmten Phänotyp, es gibt eine gute Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Die Empfehlungen, wann die frühe Thyreoidektomie geplant werden soll, basieren auf einer Eingruppierung der verschiedenen RET Mutationen in Risikogruppen. Die Risikoklassifikation basiert auf der Penetranz und Aggressivität des MTC. Die exzellente Prognose des früh diagnostizierten MTC unterstreicht die Bedeutung der frühzeitigen molekularen Analyse des RET Protoonkogens bei den hereditären Formen des MTC. Die MEN 2 stellt ein einzigartiges Modell in der frühzeitigen Diagnostik und Heilung eines Karzinoms durch Nutzung einer Risikostratifizierung der Ergebnisse der molekularen Diagnostik für die Therapieplanung von Genträgern dar. Die Erkenntnisse der molekularen Pathogenese sowohl der hereditären als auch der sporadischen Varianten des MTC haben zur Entwicklung einer zielgerichteten Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren geführt.

Abstract

Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2) is an autosomal dominant hereditary cancer syndrome with medullary thyroid carcinoma (MTC) as a common manifestation. It is caused by germline missense gain-of-function mutations of the RET proto-oncogene. 2 distinct clinical subtypes of MEN 2 have been characterized: MEN 2A and MEN 2B. The specific RET mutation may suggest a predilection toward a particular phenotype and clinical course, with strong genotype–phenotype correlations. Recommendations on the timing of early thyroidectomy and extent of surgery are based on classification of RET mutations into risk levels according to penetrance and aggressiveness of MTC. The excellent prognosis for MTC diagnosed at its earliest stage underscores the importance of early diagnosis by RET-mutation analysis for hereditary MTC. MEN 2 provides a unique model for early prevention and cure of cancer and for the roles of stratified mutation-based diagnosis and therapy of carriers. Understanding the molecular basis of both hereditary and sporadic MTC has led to the development of targeted therapy with tyrosine kinase inhibitors.

Schlüsselwörter

Medulläres Schilddrüsenkarzinom - multiple endokrine Neoplasie Typ 2 - RET Protoonkogen - Genotyp - Phänotyp

Key words

medullary thyroid carcinoma - multiple endocrine neoplasia - RET protooncogene - genotype - phenotype

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