Topical mucopolysaccharide polysulfate (MPS) in the treatment of thrombophlebitis – A critical review

Summary

Mucopolysaccharide polysulfate (MPS) is a semi-synthetic glycosaminoglycan with a mean molecular mass of 9700 with multifold actions. MPS has various effects on blood coagulation, fibrinolysis and platelet function. Recently it has been shown in primates that MPS containing cream increases the release of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) after topical application. Furthermore, MPS has proven to exert anti-inflammatory effects and metabolically interacts with the connective tissue. Animal studies and pharmacological investigations in humans have shown that, after topical administration of the MPS, subcutaneous haematomata and infiltrates are absorbed faster and superficial thrombi are dissolved more rapidly when compared to placebo or non-active treatment. In addition, an antiphlogistic effect was demonstrated in various experimental inflammation models.

MPS containing cream has been used since several decades for the topical treatment of superficial thrombophlebitis, haematomata, and sports injuries. Although the first clinical experiences with MPS were empirical the objective evidence of the beneficial effects of such treatment has later been demonstrated in well designed placebo controlled double-blind trials. These studies have shown that per-cutaneous administration of MPS cream leads to significantly faster regression of acute superficial thrombophlebitis and of haematomas as well as significant promotion of the healing of inflammatory lesions in comparison to placebo.

Zusammenfassung

Mukopolysaccharidpolysulfat (MPS), ein halbsynthetisches Glukosaminoglykan (mittlere Molekularmasse 9700), beeinflusst auf verschiedene Weise die Blutgerinnung, Fibrinolyse und Thrombozytenfunktion. Kürzlich wurde an Primaten gezeigt, dass bei lokaler Anwendung MPS-haltiger Creme TFPI (tissue factor pathway inhibitor) vermehrt freigesetzt wird. Außerdem erwies sich MPS als entzündungshemmend und beeinflusst Stoffwechselvorgänge im Bindegewebe. Tierversuche und pharmakologische Studien am Menschen zeigten, dass nach topischer Applikation von MPS subkutane Hämatome und Infiltrate schneller absorbiert werden und oberflächliche Thromben sich schneller auflösen, als das unbehandelt oder mit Plazebo der Fall ist. Ferner wurde ein antiphlogistischer Effekt in diversen experimentellen Modellen zur Entzündung nachgewiesen.

MPS-haltige Creme wird seit Jahrzehnten zur topischen Behandlung oberflächlicher Thrombophlebitis, Hämatome und Sportverletzungen benutzt. Nach empirisch ermittelten ersten klinischen Erfahrungen wurden die vorteilhaften Wirkungen von MPS in gut konzipierten plazebokontrollierten Doppelblindstudien erhärtet. Diese zeigten, dass sich bei perkutaner Applikation von MPS-Creme akute oberflächliche Thrombophlebitiden sowie Hämatome deutlich schneller zurückbilden und dass – im Vergleich zum Plazebo – der Heilungsprozess entzündeter Wunden erheblich gefördert wird.

Résumé

Le mucopolysaccharide polysulfate (MPS) est un glycosaminoglycane semi-synthétique ayant une masse moléculaire moyenne de 9700, à champs d’actions multiples. Le MPS exerce différents effets sur la coagulation sanguine, la fibrinolyse et la fonction plaquettaire. Récemment, on a observé chez les primates qu’une crème contenant un MPS augmentait la libération de TFPI (tissue factor pathway inhibitor) après application topique. En outre, il a été démontré que le MPS exerçait des effets anti-inflammatoires et agissait en interaction avec le tissu conjonctif sur le plan métabolique. Les études menées sur l’animal et les recherches pharmacologiques chez l’être humain ont montré que, après administration topique de MPS, les hématomes et infiltrats sous-cutanés étaient absorbés plus rapidement et que les thrombi superficiels étaient dissous plus vite par rapport à un placebo ou un traitement non actif. De plus, un effet antiphlogistique a été démontré chez différents modèles expérimentaux présentant une inflammation. La crème contenant le MPS est utilisée depuis plusieurs dizaines d’années dans le cadre du traitement topique de la thrombophlébite superficielle, des hématomes et en traumatologie sportive. Bien que les premières expériences cliniques avec le MPS aient été empiriques, la mise en évidence objective des effets bénéfiques de ce traitement a été démontrée ultérieurement au cours d’études en double aveugle avec contrôle placebo. Ces études ont montré que l’administration percutanée de la crème au MPS entraînait une régression significativement plus rapide de la thrombophlébite superficielle aiguë et des hématomes ainsi qu’une amélioration significative de la cicatrisation des lésions inflammatoires par rapport au placebo.

Le mucopolysaccaride polysulfate topique (MPS) dans le traitment de la thrombophlébite – Un compte-rendu critique

Keywords

Mucopolysaccharide polysulfate - glycosaminoglycans - thrombophlebitis

Schlüsselwörter

Mukopolysaccharidpolysulfat - Heparinoide - Thrombophlebitis

Mots clés

Mucopolysaccaride polysulfate - glycosaminoglycane - thrombophlébite

• References

• 1 Adam M, Krabcová M, Musilová J, Pesˇáková V, Brettschneider I, Deyl Z. Contribution to the mode of action of glycosaminoglycan-polysulphate (GAGPS) upon human osteoarthrotic cartilage. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 1980; 30: 1730-32.
• 2 Altmann RD, Howell DS, Muniz OE, Dean DD. The effect of glycosaminoglycan polysulfuric acid ester on articular cartilage in experimental arthritis: effects on collagenolytic enzyme activity and cartilage swelling properties. J Rheumatol 1987; 14 Suppl 14: 127-9.
• 3 Baici A, Salgam P, Fehr K, Böni A. Inhibition of human elastase from polymorphonuclear leucocytes by a glycosaminoglycan polysulfate (Arteparon®). Biochem Pharmacol 1980; 29: 1723-27.
• 4 Egg D. Effects of glycosaminoglycan-polysulfate and two non-steroidal anti-inflammatory drugs on prostaglandin E2 synthesis in Chinese hamster vvary cell cultures. Pharmcol Res Commun 1983; 15: 709-17.
• 5 Elling H, Raake W. Zur perkutanen Penetration von Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester aus einem Kombinationspräparat. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 1988; 38: 691-4.
• 6 Elling H. Immunfluorescence demonstration of transdermal deposition of mucopolysaccharides into the skin. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 1987; 37 (II), 7.
• 7 Elling H. Penetration of mucopolysaccharides into the skin of diverse animal species. Arzneim.- Forsch. (Drug Res.) 1986; 36: 1525-27.
• 8 Elling H. Transkutane Penetration eines Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureesters beim Menschen. Eine histochemische Studie. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 1987; 37: 212-3.
• 9 Ernst E, Saradeth T, Resch KL. The powerful placebo. Lancet 1991; 337(8741): 611.
• 10 Fianu S, Forsskåhl B, Larsson B. Perkutane Behandlung subkutaner Hämatome mit einem Organo-Heparinoid (Hirudoid®) bei Kaninchen. Current Therapeutic Research 1984; 35: 136.
• 11 Francis DJ, Hutadilok N, Kongtawelert P, Gosh P. Pentosan polysulfate and glycosaminoglycan polysulfate stimulate the synthesis of hyaluronan in vivo. Rheumatology Int 1993; 13: 61-4.
• 12 Görög P, Raake W. Antithrombotic effect of a mucopolysaccharide polysulfate after systemic, topical and percutaneous application.. Arzneim.-Forsch (Drug Res.) 1987; 37: 342-5.
• 13 Greiling H, Kaneko M. Die Hemmung lysosomaler Enzyme durch ein Glykosaminoglykanpolysulfat.. Arzneim.-Forsch (Drug Res.) 1973; 23: 593-7.
• 14 Hästbacka J, Tammisto T. Hirudoid® ointment in the prevention of infusion thrombophlebitis. Nord Med 1967; 14: 444-5.
• 15 Hauschild F. Pharmakologie und Grundlagen der Toxikologie. Leipzig: VEB G Thieme; 1960: 488.
• 16 Haussler KF. Bilaterales Venenstripping – Indikation, Operationstechnik und Nachbehandlung. Eine Doppelblindstudie zur Wirksamkeit von Hirudoid forte. Therapiewoche 1987; 37: 1465-71.
• 17 Heinz HP, Loos M. Wirkung eines Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureesters (MPS, Arteparon) auf das Komplementsystem. Z Rheumatol 1982; 41: 140.
• 18 Hoppensteadt DA, Fareed J, Raake P, Raake W. Endogenous release of tissue factor pathway inhibitor by topical application of an ointment containing mucopolysaccharide polysulfate to nonhuman primates. Thrombosis Research 2001; 103: 1-7.
• 19 Howell DS, Muniz OE, Carreno MR. The effect of glycosaminoglycan polysulfate ester on proteoglycane- degrading enzyme activity in an animal model of osteoarthritis. Adv Inflamm Res 1987; 11: 197-206.
• 20 Iglesias R. Clinico-experimental studies on the percutaneous administration of anti-inflammatory and antiexudative drugs. Medizinische Monatsschrift 1966; 20: 523.
• 21 Jeske W, Pifarré R, Wolf H, Fareed J. An overview of blood coagulation. In: Pifarré R. (ed) New anti-coagulants for the cardiovascular patient. Philadelphia: Hanley & Belfus, Inc.; 1997: 9-26
• 22 Klöcking HP, Raake W. Enhancement of t-PA release by mucopolysaccharide polysulfate. Thrombosis Research 1992; 66: 89-92.
• 23 Kowalsky BL, Budde R. Perkutane Heparinoidtherapie bei postoperativen Infusionsthrombophlebitiden (Klinischer Doppelblindversuch). Therapiewoche 1978; 28: 7260-3.
• 24 Kruze D, Fehr K, Böni A. Effect of antirheumatic drugs on cathepsin B1 from bovine spleen. Z Rheumatol 1976; 35: 95-102.
• 25 Kruze D, Fehr K, Menninger H, Böni A. Effect of antirheumatic drugs on neutral protease from human leucocyte granules. Z Rheumatol 1976; 35: 337-46.
• 26 Kuisma I, Tamelander G. Mucopolysaccharide polysulfate cream in the prevention of pressure sores – a double blind study. Ann Clin Res 1987; 19: 374-7.
• 27 Lane DA, Michalski R, van Ross ME, Kakkar VV. Comparison of heparin and a semi-synthetic heparin analogue. Br J Haematol 1977; 37: 239-45.
• 28 Larsson B, Fianu S, Jonasson A, Forsskåhl B. Percutaneous treatment with a mucopolysaccharide polysulphate of experimentally induced subcutaneous haematomas in man. Thromb Haemost 1985; 53: 343-5.
• 29 Lipecz J, Bihler K. Prevention and treatment of infusion thrombophlebitis with an organoheparinoid ointment. Med Welt 1969; 20: 1662-5.
• 30 MacGregor IR. Stimulation of urokinase activity by the polysulphated glycosaminoglycan present in Hirudoid®. IRCS Med Sci 1986; 14: 687-8.
• 31 Mathies H, Gabler W. Animal tests to demonstrate the percutaneous efficacies of an adrenal extract, a heparin body and of salicylic acid in ointment form. Medizinische Klinik 1963; 58: 18.
• 32 Mehta PP, Sagar S, Kakkar VV. Treatment of superficial thrombophlebitis: A randomized, uble-blind trial of heparinoid cream. BMJ 1975; 3: 614-6.
• 33 Müller W, Panse P, Brand S, Staubli A. In vivo study of the distribution, affinity to cartilage and metabolism of glycosaminoglycan polysulfate (GAGPS, ARTEPARON®). Z. Rheumatol. 1983; 42: 355.
• 34 Nehme D, Fingerhut B, Veenema RJ. Tissue metabolism: Effect of a Mucopolysaccharide Cream. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 1974; 24 (Suppl. 14) 1812-3.
• 35 Raake W. Vergleich der antiphlogistischen Wirkung von Mucopolysaccharidpolyschwefelsäureester- Salben mit Heparin-haltigen Salben im UV-Erythem-Test. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 1984; 34: 4.
• 36 Rantakallio P, Juntunen K, Kauste O. Thrombophlebitis- inhibiting effect of percutaneously applied heparinoid ointment during intravenous infusion. Ann Paediat Fenn 1965; 11: 186.
• 37 Saradeth T, Resch KL, Ernst E. Placebo treatment for varicosity: Don’t eat it, rub it!. Phlebology 1994; 9: 63-6.
• 38 Schedel F, Hennemann B, Reindl P. Kontrollierte Studie zur Wirksamkeit einer externen Therapie bei oberflächennaher Thrombophlebitis. Fortschr Med 1977; 95: 1557-60.
• 39 Schmidt G. Über die Beeinflussung von Hämatomen durch Hirudoid. Münchener Medizinische Wochenschrift 1959; 101: 2021-3. 2029-30.
• 40 Sorrentino L, Di Rosa M. The anti-inflammatory effect of adrenal hormones, mucopolysaccharide polysulphuric acid ester and salicylic acid in percutaneous administration. Arzneim.- Forsch. (Drug Res.) 1966; 16: 855.
• 41 Stüttgen G, Panse P, Bauer E. Permeation of the human skin by heparin and mucopolysaccharide polysulfuric acid ester. Arzneim.- Forsch. (Drug Res.) 1990; 40: 484-9.
• 42 Takazawa H, Nakajima H, Murakami M. et al. Heilerfolge mit Hirudoid-Gel bei Sporttraumata im Doppelblindversuch. Kiso to rinshô 1981; 15: 1996-2002.
• 43 Ther R. Grundlagen der experimentellen Arzneimittel- Forschung. Toxizitätsprüfung neuer Arzneimittel. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 1965: 393ff.
• 44 Thomas DP, Lane DA, Michalski R, Johnson EA, Kakkar VV. A heparin analogue with specific action on antithrombin III. Lancet 1977; 1: 120-2.
• 45 Tronnier H, Economou G, Hebert UM. Experimental studies of the efficacy of percutaneous treatment of superficial post-traumatic and post-thrombotic conditions. Med Welt 1967; 18: 3179-83.
• 46 Tronnier H. Die Wirkung eines Organo-Heparinoids auf die Resorption von Exsudaten. Clinical Trials Journal 1973; 10: 91-3.
• 47 Vácha J, Pesˇáková V, Krajícˇková J, Adam M. Effect of glycosaminoglycan polysulphate on the metabolism of cartilage ribonucleic acid.. Arzneim.-Forsch (Drug Res.) 1984; 34: 607-9.
• 48 Verbruggen G, Veys EM. Influence of sulphated glycosaminoglycans upon proteoglycan metabolism of the synovial lining cells. Acta Rhumatologica Belgica 1977; 1: 75-92.
• 49 Walther CH, Koestering H, Cordes V. Vitalmikroskopische Untersuchungen an der Ohrvene der Maus zur Frage der thrombolytischen Wirksamkeit eines transkutan angewendeten Heparinoids. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 1969; 19: 73-9.
• 50 Zeiller P, Sensch KH. The percutaneous treatment of haematomata (A methodological study). Journal of Pharmacotherapy 1978; 1: 3.