Origins of Enantioselectivity in Proline-Catalyzed Friedländer Condensations of 4-Substituted Cyclohexanones

Abstract

Computational studies reveal the origin of the enantioselectivity in proline-catalyzed Friedländer condensations of 4-substituted cyclohexanones with aminobenzaldehydes. Both the catalyst structure and the nature of the substituent on cyclohexanone play important roles in this desymmetrization process. The model presented herein provides a satisfying explanation for the vastly different selectivities that are observed for 4-phenylcyclohexanone versus 4-(tert-butyldimethylsilyloxy)cyclohexanone.

Key words

Friedländer synthesis - quinolines - amino aldehydes - organocatalysis - proline

References

• For selected reviews on organocatalysis/enamine catalysis, see:
• 1a Dalko PI. Moisan L. Angew. Chem. Int. Ed.  2001,  40:  3726 
• 1b Jarvo ER. Miller SJ. Tetrahedron  2002,  58:  2481 
• 1c Dalko PI. Moisan L. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  5138 
• 1d List B. Acc. Chem. Res.  2004,  37:  548 
• 1e Dotz W. Tanaka F. Barbas CF. Acc. Chem. Res.  2004,  37:  580 
• 1f Berkessel A. Gröger H. Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis   Wiley-VCH; Weinheim: 2005. 
• 1g List B. Chem. Commun.  2006,  819 
• 1h Mukherjee S. Yang JW. Hoffmann S. List B. Chem. Rev.  2007,  107:  5471 
• 1i Pellissier H. Tetrahedron  2007,  63:  9267 
• 1j Gaunt MJ. Johansson CCC. McNally A. Vo NT. Drug Discovery Today  2007,  12:  8 
• 1k Dalko PI. Enantioselective Organocatalysis: Reactions and Experimental Procedures   Wiley-VCH; Weinheim: 2007. 
• 1l Enders D. Grondal C. Hüttl MRM. Angew. Chem. Int. Ed.  2007,  46:  1570 
• 1m Dondoni A. Massi A. Angew. Chem. Int. Ed.  2008,  47:  4638 
• 1n Melchiorre P. Marigo M. Carlone A. Bartoli G. Angew. Chem. Int. Ed.  2008,  47:  6138 
• 1o MacMillan DWC. Nature (London)  2008,  455:  304 
• 1p Bertelsen S. Jørgensen KA. Chem. Soc. Rev.  2009,  38:  2178 
• 1q Pihko PM. Majander I. Erkkilä A. Top. Curr. Chem.  2010,  291:  29 
• For selected key contributions to enamine chemistry, see:
• 2a Knoevenagel E. Ber. Dtsch. Chem. Ges.  1898,  31:  2596 
• 2b Stork G. Brizzolara A. Landesman H. Szmuszkovicz J. Terrell R. J. Am. Chem. Soc.  1963,  85:  207 
• 2c Eder U. Sauer G. Wiechert R. Angew. Chem., Int. Ed. Engl.  1971,  10:  496 
• 2d Hajos ZG. Parrish DR. J. Org. Chem.  1974,  39:  1615 
• 2e Stork G. Saccomano NA. Tetrahedron Lett.  1987,  28:  2087 
• 2f Agami C. Platzer N. Sevestre H. Bull. Soc. Chim. Fr.  1987,  358 
• 2g List B. Lerner RA. Barbas CF. J. Am. Chem. Soc.  2000,  122:  2395 
• 2h List B. J. Am. Chem. Soc.  2000,  122:  9336 
• 2i Sakthivel K. Notz W. Bui T. Barbas CF. J. Am. Chem. Soc.  2001,  123:  5260 
• 2j Northup AB. MacMillan DWC. J. Am. Chem. Soc.  2002,  124:  6798 
• 2k Tang Z. Jiang F. Yu L.-T. Cui X. Gong L.-Z. Mi A.-Q. Jiang Y.-Z. Wu Y.-D. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  5262 
• For selected reviews on aldol reactions, see:
• 3a Córdova A. Zou W. Dziedzic P. Ibrahem I. Reyes E. Xu Y. Chem. Eur. J.  2006,  12:  5383 
• 3b Guillena G. Nájera C. Ramón DJ. Tetrahedron: Asymmetry  2007,  18:  2249 
• 3c Trost BM. Brindle CS. Chem. Soc. Rev.  2010,  39:  1600 
• For selected reviews on Mannich reactions, see:
• 4a Ting A. Schaus SE. Eur. J. Org. Chem.  2007,  5797 
• 4b Verkade JMM. van Hemert LJC. Quaedflieg PJLM. Rutjes FPJT. Chem. Soc. Rev.  2008,  37:  29 
• For selected reviews on Michael reactions, see:
• 5a Sulzer-Mossé S. Alexakis A. Chem. Commun.  2007,  3123 
• 5b Tsogoeva SB. Eur. J. Org. Chem.  2007,  1701 
• 5c Vicario JL. Badía D. Carrillo L. Synthesis  2007,  2065 
• 5d Almaºi D. Alonso DA. Nájera C. Tetrahedron: Asymmetry  2007,  18:  299 
• For selected examples of other reactions, see:
• 6a Janey MJ. Angew. Chem. Int. Ed.  2005,  44:  4292 
• 6b Marigo M. J& oslash;rgensen KA. Chem. Commun.  2006,  2001 
• 6c Guillena G. Ramón DJ. Tetrahedron: Asymmetry  2006,  17:  1465 
• 6d Merino P. Marqués-López E. Tejero T. Herrera RP. Synthesis  2010,  1 
• 6e Albrecht L. Albrecht A. Krawczyk H. Jørgensen KA. Chem. Eur. J.  2010,  16:  28 
• 6f Vilaivan T. Bhanthumnavin W. Molecules  2010,  15:  917 
• For selected proline variants as enamine catalysts, see:
• 7a Mase N. Tanaka F. Barbas CF. Org. Lett.  2003,  5:  4369 
• 7b Mase N. Tanaka F. Barbas CF. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  2420 
• 7c Hayashi Y. Yamaguchi J. Hibino K. Sumiya T. Urushima T. Shoji M. Hashizume D. Koshino H. Adv. Synth. Catal.  2004,  346:  1435 
• 7d Cobb AJA. Shaw DM. Ley SV. Synlett  2004,  558 
• 7e Torii H. Nakadai M. Ishihara K. Saito S. Yamamoto H. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  1983 
• 7f Berkessel A. Koch B. Lex J. Adv. Synth. Catal.  2004,  346:  1141 
• 7g Wang W. Li H. Wang J. Tetrahedron Lett.  2005,  46:  5077 
• 7h Gryko D. Lipinski R. Adv. Synth. Catal.  2005,  347:  1948 
• 7i Kumarn S. Shaw DM. Longbottom DA. Ley SV. Org. Lett.  2005,  7:  4189 
• 7j Zhang H. Mitsumori S. Utsumi N. Imai M. Garcia-Delgado N. Mifsud M. Albertshofer K. Cheong PH.-Y. Houk KN. Tanaka F. Barbas CF. J. Am. Chem. Soc.  2008,  130:  875 
• 7k Yang H. Carter RG. Org. Lett.  2008,  10:  4649 
• 8a Bahmanyar S. Houk KN. Org. Lett.  2003,  5:  1249 
• 8b Cheong PH.-Y. Houk KN. J. Am. Chem. Soc.  2004,  126:  13912 
• 8c Cheong PH.-Y. Houk KN. Warrier JS. Hanessian S. Adv. Synth. Catal.  2004,  346:  1111 
• 8d Cheong PH.-Y. Houk KN. Synthesis  2005,  1533 
• 8e Seebach D. Beck AK. Badine DM. Limbach M. Eschenmoser A. Treasurywala AM. Hobi R. Prikoszovich W. Linder B. Helv. Chim. Acta  2007,  90:  425 
• 8f Sharma AK. Sunoj RB. Angew. Chem. Int. Ed.  2010,  49:  6373 
• 8g

  See ref. 15.

• 9a Mitsumori S. Zhang H. Cheong PH.-Y. Houk KN. Tanaka F. Barbas CF. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  1040 
• 9b Cheong PH.-Y. Zhang H. Thayumanavan R. Tanaka F. Houk KN. Barbas CF. Org. Lett.  2006,  8:  811 
• 9c Fleming EM. Quigley C. Rozas I. Connon SJ. J. Org. Chem.  2008,  73:  948 
• 9d Houk KN. Cheong PH.-Y. Nature (London)  2008,  455:  309 
• For selected enamine-catalyzed desymmetrizations, see:
• 10a Ramachary DB. Barbas CF. Org. Lett.  2005,  7:  1577 
• 10b Itagaki N. Kimura M. Sugahara T. Iwabuchi Y. Org. Lett.  2005,  7:  4185 
• 10c Jiang J. He L. Luo S.-W. Cun L.-F. Gong L.-Z. Chem. Commun.  2007,  736 
• 10d Rodríguez B. Bruckmann A. Bolm C. Chem. Eur. J.  2007,  13:  4710 
• 10e Vo NT. Pace RDM. O’Hara F. Gaunt MJ. J. Am. Chem. Soc.  2008,  130:  404 
• 10f Zhou J. Wakchaure V. Kraft P. List B. Angew. Chem. Int. Ed.  2008,  47:  7656 
• 10g Diaba F. Bonjoch J. Org. Biomol. Chem.  2009,  7:  2517 
• 10h Companyó X. Valero G. Crovetto L. Moyano A. Rios R. Chem. Eur. J.  2009,  15:  6564 
• 10i Chen J.-R. Lai Y.-Y. Lu H.-H. Wang X.-F. Xiao W.-J. Tetrahedron  2009,  65:  9238 
• 10j El-Hamdouni N. Companyó X. Rios R. Moyano A. Chem. Eur. J.  2010,  16:  1142 
• 10k Zhang L. Cui L. Li X. Li J. Luo S. Cheng J.-P. Chem. Eur. J.  2010,  16:  2045 
• 11 Li L. Seidel D. Org. Lett.  2010,  12:  5064 
• 12a Friedländer P. Ber. Dtsch. Chem. Ges.  1882,  15:  2572 
• 12b Manske RHF. Kulka M. Org. React.  1953,  7:  59 
• 12c Cheng CC. Yan SJ. Org. React.  1982,  28:  37 
• 12d Dormer PG. Eng KK. Farr RN. Humphrey GR. McWilliams JC. Reider PJ. Sager JW. Volante RP. J. Org. Chem.  2003,  68:  467 
• 12e Jiang B. Dong J.-J. Jin Y. Du X.-L. Xu M. Eur. J. Org. Chem.  2008,  2693 
• 12f Marco-Contelles J. Pérez-Mayoral E. Samadi A. Carreiras MC. Soriano E. Chem. Rev.  2009,  109:  2652 
• 13a Zotova N. Franzke A. Armstrong A. Blackmond DG. J. Am. Chem. Soc.  2007,  129:  15100 
• 13b Zotova N. Broadbelt LJ. Armstrong A. Blackmond DG. Bioorg. Med. Chem. Lett.  2009,  19:  3934 
• 14 Zotova N. Moran A. Armstrong A. Blackmond DG. Adv. Synth. Catal.  2009,  351:  2765 
• 15a Bahmanyar S. Houk KN. J. Am. Chem. Soc.  2001,  123:  12911 
• 15b Rankin KN. Gauld JW. Boyd RJ.
  J. Phys. Chem. A  2002,  106:  5155 
• 15c Hoang L. Bahmanyar S. Houk KN. List B. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  12911 
• 15d Bahmanyar S. Houk KN. Martin HJ. List B. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  2475 
• 15e Allemann C. Gordillo R. Clemente FR. Cheong PH.-Y. Houk KN. Acc. Chem. Res.  2004,  37:  558 
• 15f List B. Hoang L. Martin HJ. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.  2004,  101:  5839 
• 15g Clemente FR. Houk KN. Angew. Chem. Int. Ed.  2004,  43:  5766 
• 15h Clemente FR. Houk KN. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  11294 
• 15i Bassan A. Zou W. Reyes E. Himo F. Córdova A. Angew. Chem. Int. Ed.  2005,  44:  7028 
• 15j Zhu H. Clemente FR. Houk KN. Meyer MP. J. Am. Chem. Soc.  2009,  131:  1632 
• 15k Allemann C. Um JM. Houk KN. J. Mol. Catal. A: Chem.  2010,  324:  31 
• 16 Energy minimum and transition-state optimizations were calculated with B3LYP/6-31(d,P) under the G09 electronic structure package: Frisch MJ. Trucks GW. Schlegel HB. Scuseria GE. Robb MA. Cheeseman JR. Scalmani G. Barone V. Mennucci B. Petersson GA. Nakatsuji H. Caricato M. Li X. Hratchian HP. Izmaylov AF. Bloino J. Zheng G. Sonnenberg JL. Hada M. Ehara M. Toyota K. Fukuda R. Hasegawa J. Ishida M. Nakajima T. Honda Y. Kitao O. Nakai H. Vreven T. Montgomery JA. Peralta JE. Ogliaro F. Bearpark M. Heyd JJ. Brothers E. Kudin KN. Staroverov VN. Kobayashi R. Normand J. Raghavachari K. Rendell A. Burant JC. Iyengar SS. Tomasi J. Cossi M. Rega N. Millam JM. Klene M. Knox JE. Cross JB. Bakken V. Adamo C. Jaramillo J. Gomperts R. Stratmann RE. Yazyev O. Austin AJ. Cammi R. Pomelli C. Ochterski JW. Martin RL. Morokuma K. Zakrzewski VG. Voth GA. Salvador P. Dannenberg JJ. Dapprich S. Daniels AD. Farkas O. Foresman JB. Ortiz JV. Cioslowski J. Fox DJ. Gaussian 09 (Revision A.02)   Gaussian Inc.; Wallingford CT: 2009. 
• For selected examples, see:
• 17a Hodges JA. Raines RT. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  9262 
• 17b Hodges JA. Raines RJ. J. Am. Chem. Soc.  2005,  127:  15923 
• 17c Thomas KM. Naduthambi D. Tririya G. Zondlo NJ. Org. Lett.  2005,  7:  2397 
• 17d Naduthambi D. Zondlo NJ. J. Am. Chem. Soc.  2006,  128:  12430 
• 18 TS structures were generated using CYLview: Legault CY. CYLview, 1.0b   Université de Sherbrooke; Canada: 2009. (http://www.cylview.org)
• For selected A-values of OSiR₃, see:
• 20a Schneider HJ. Hoppen V. J. Org. Chem.  1978,  43:  3866 
• 20b Eliel EL. Satici H. J. Org. Chem.  1994,  59:  688 
• 20c Marzabadi CH. Anderson JE. Gonzalez-Outeirino J. Gaffney PRJ. White CGH. Tocher DA. Todaro LJ. J. Am. Chem. Soc.  2003,  125:  15163 

19

The predicted enantiomeric excesses were determined by converting the differences in the calculated gas-phase free energies of activation, ΔΔG ₂₉₈, into % ee using absolute rate theory: ln(k ₁/k ₂) = -e^{ΔΔ G / RT} .

21

Li, L.; Seidel, D. unpublished results.