Update Mammakarzinom 2021 Teil 3 – aktuelle Entwicklungen bei der Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit frühen Krankheitsstadien: Übersicht und Beurteilung von speziellen Therapiesituationen durch ein internationales Expertenpanel

Zusammenfassung

Kontinuierlich neue Studienergebnisse führen wiederholt zu aktualisierten Therapieempfehlungen und Leitlinien. Insbesondere beim Mammakarzinom wurden in den letzten Jahren einige Studien veröffentlicht, welche die Behandlung des frühen und fortgeschrittenen Mammakarzinoms deutlich verändert haben. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die Meinungen aller Experten bei speziellen Fragen übereinstimmen. Gerade die Diversität bezüglich der Interpretation der Leitlinien und Studienergebnisse reflektiert die sich ständig ändernde Datenlage und ihre Komplexität sowie die Verfügbarkeit von neuen Medikamenten. Für die Therapie von Patientinnen mit frühen Stadien des Mammakarzinoms sind in den letzten Jahren neue Substanzen wie Pertuzumab, T-DM1, Neratinib, Capecitabin und weitere hinzugekommen. Des Weiteren gibt es erste Ergebnisse zum Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren in der adjuvanten Situation. Nicht zuletzt wird nach wie vor diskutiert, wie Multigentests eingesetzt werden können, um den Einsatz von Chemotherapien bei bestimmten Patientinnen vermeiden zu können. Diese Übersichtsarbeit fasst den Datenstand zusammen und veröffentlicht die Abstimmungsergebnisse der St.-Gallen-Brustkrebskonferenz 2021 zum Mammakarzinom in frühen Krankheitsstadien.

Schlüsselwörter

frühe Brustkrebsstadien - Therapieentscheidungen - Expertenpanel

Einleitung

Alle 2 Jahre wird in Wien (früher St. Gallen), nach einer mehrtägigen Konferenz, von internationalen Experten über aktuelle klinische Fragestellungen abgestimmt. Hierbei soll ein Stimmungsbild geschaffen werden, wie sich nationale und internationale Leitlinien in einem internationalen Expertenpanel abbilden. Die Teilnehmer des diesjähren Panels sind in [Tab. 1] aufgelistet. Die Fragen sind in der Regel so formuliert, dass sie für ca. 80% einer durchschnittlichen Patientin mit den entsprechenden Eigenschaften beantwortet werden sollen. Es wurde explizit klargestellt, dass es für jede Situation Ausnahmen gibt und die Fragen für die häufigsten 80% eines konkreten Fallbeispiels beantwortet werden sollen. Die Antworten des diesjährigen St. Gallen Meetings sind in Supplementary Table S1 aufgelistet. Diese Übersichtsarbeit soll den aktuellen wissenschaftlichen Hintergrund zu ausgewählten Kapiteln der Abstimmung darstellen.

Tab. 1 Mitglieder des St.-Gallen-Expertenpanels 2021.

Nachname Vorname, Institut, Land
Aebi Stefan, Tumorzentrum LUKS, Luzerner Kantonsspital, Lucerne, Switzerland
André Fabrice, Institut de Cancérologie Gustave Roussy, Villejuif, France
Barrios Carlos, Centro de Pesquisa em Oncologia, Hospital São Lucas, PUCRS, Porto Alegre, Brazil
Bergh Jonas, Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden
Bonnefoi Herve, University of Bordeaux 2, Bordeaux, France
Bretel Morales Denisse, Oncosalud, Lima, Peru
Brucker Sara, Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Tübingen, Germany
Burstein Harold, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, United States
Cameron David, The University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom
Cardoso Fatima, Champalimaud Cancer Center, Lisbon, Portugal
Carey Lisa, UNC – Lineberger Comprehensive Cancer Center, Chapel Hill, United States
Chua Boon, Prince of Wales Hospital, Randwick, Australia
Ciruelos Eva, University Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain
Colleoni Marco, European Institute of Oncology, Milano, Italy
Curigliano Giuseppe, European Institute of Oncology, Milano, Italy
Delaloge Suzette, Institut de Cancérologie Gustave Roussy, Villejuif, France
Denkert Carsten, Institut für Pathologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
Dubsky Peter, Brustzentrum Hirslanden Klinik St. Anna, Lucerne, Switzerland
Ejlertsen Bent, DBCG Secretariat and Dept. of Oncology, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark
Fitzal Florian, Medical University Vienna, Vienna, Austria
Francis Prudence, Peter McCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia
Galimberti Viviana, European Institute of Oncology, Milano, Italy
Gamal Heba, National Cancer Institute, Cairo, Egypt
Garber Judy, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, United States
Gnant Michael, Medical University Vienna, Vienna, Austria
Gradishar William, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, United States
Gulluoglu Bahadir, Marmara University School Of Medicine, Istanbul, Turkey
Harbeck Nadia, Frauenkliniken Maistrasse-Innenstadt und Großhadern, Munich, Germany
Huang Chiun-Sheng, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan
Huober Jens, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland
Ilbawi Andre, WHO Cancer Control Program, Switzerland
Jiang Zefei, 307 Hospital No. 8, Beijing, China
Johnston Steven, Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom
Lee Eun Sook, National Cancer Center, Goyang-si, Korea
Loibl Sibylle, GBG Forschungs GmbH, Neu-Isenburg, Germany
Morrow Monica, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, United States
Partridge Ann, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, United States
Piccart Martine, Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium
Poortmans Philip, Iridium Kankernetwerk & University of Antwerp, Antwerp, Belgium
Prat Aleix, Hospital Clinic of Barcelona, Barcelona, Spain
Regan Meredith, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, United States
Rubio Isabella, Clinica Universidad de Navarra, Madrid, Spain
Rugo Hope, UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, United States
Rutgers Emiel, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands
Sedlmayer Felix, Paracelsus Medical University, Salzburg, Austria
Semiglazov Vladimir, N. N.Petrov Research Institute of Oncology, St. Petersburg, Russian Federation
Shao Zhiming, Fudan University Cancer Hospital, Shanghai, China
Spanic Tanja, Europa Donna, Ljubljana, Slovenia
Tesarova Petra, Charles University Hospital and 1st medical faculty, Prague, Czech Republic
Thürlimann Beat, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen, Switzerland
Tjulandin Sergei, N. N. Blokhin Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation
Toi Masakazu, Graduate School of Medicine Kyoto University, Kyoto City, Japan
Trudeau Maureen, University of Toronto, Toronto, Canada
Turner Nicholas, The Royal Marsden Hospital, London, United Kingdom
Vaz Luis Ines, Institut de Cancérologie Gustave Roussy, Villejuif, France
Viale Giuseppe, Istituto Europeo di Oncologia, Milano, Italy
Watanabe Toru, Hamamatsu Oncology Center, Hamamatsu, Japan
Weber Walter, Klinik für Allgemeinchirurgie, Universitätsspital Basel, Basel, Switzerland
Winer Eric P., Dana-Farber Cancer Institute, Boston, United States
Xu Binghe, National Cancer Center, Beijing, China

Brustkrebsrisiko und Genetik

Ein Thema, das klassischerweise von diesem internationalen Expertenpanel diskutiert wird, ist das Erkrankungsrisiko und die damit verbundenen genetischen Tests und präventiven Maßnahmen. Erst kürzlich wurden 2 wegweisende Publikationen veröffentlicht, die das Lebenszeitrisiko für die sogenannten Panelgene beschreiben [1], [2]. ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 und PALB2 sind hierbei als Risikogene bestätigt worden. Auch konnten BRCA1, BRCA2 und PALB2 als hoch-penetrante Risikogene identifiziert werden.

Eine generelle Testung aller Brustkrebspatientinnen wurde vom SG-EBC-Expertenpanel nicht befürwortet, auch wenn fast ein Viertel der Experten entweder allen Brustkrebspatientinnen unter 65 Jahren oder allen Brustkrebspatientinnen unabhängig vom Alter eine Paneltestung anbieten würden (Supplementary Table S1; Frage 1). Aktuelle Arbeiten gehen davon aus, dass bei ca. 5 – 10% aller Brustkrebspatientinnen eine Mutation in einem der bekannten Risikogene gefunden werden kann [1], [2], [3], [4], [5].

Während für BRCA1 und BRCA2 klare klinische Handlungsempfehlungen für präventive Maßnahmen etabliert sind [6], sind für PALB2 noch keine Daten vorhanden. Auch wenn das beschriebene kumulative Erkrankungsrisiko bei nachgewiesener PALB2-Mutation bei ca. 40% liegt (ähnlich wie bei einer BRCA2-Mutation) [1], stellt sich die Frage, ob davon ausgegangen werden kann, dass dieselben Maßnahmen wie bei einer BRCA2-Mutation in dieser Situation ebenso sicher und effektiv sind. In Bezug auf eine prophylaktische Mastektomie sahen dies nur genau 50% der Panelisten so (Supplementary Table S1; Frage 3).

Die PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib sind bei Patientinnen mit Keimbahnmutation in BRCA1/2 und fortgeschrittenem Brustkrebs bereits zugelassen [7], [8]. Nun wurde in einer Presseerklärung vom 17. Februar 2021 bekannt gegeben, dass die OlympiA-Studie ihren primären Endpunkt erreicht hat und die Studie positiv ist [9]. Die Akzeptanz einer Testung in der analogen Situation zur OlympiA-Studie lag beim SG-EBC-Expertenpanel bei über 50% (Supplementary Table S1, Frage 4). Im Falle, dass die Therapie mit PARP-Inhibitoren zum Standard in der adjuvanten Situation werden sollte, ist es wichtig, zusätzliche Testkapazitäten zu schaffen, da mit einer deutlichen Zunahme der Testungen zu rechnen wäre.

Das Risiko für die verschiedenen Risikogene kann mittlerweile relativ gut eingeschätzt werden (hohe Penetranz vs. mittlere Penetranz vs. niedrige Penetranz). Es stellt sich deshalb die Frage, wie für die verschiedenen Risikogruppen Maßnahmen wie z. B. prophylaktische Operationen oder die intensivierte Früherkennung, durchgeführt werden sollten. Die entsprechenden Abstimmungen der Panelisten sind in [Abb. 1] und Supplementary Table S1, Fragen 5 – 10 zusammengefasst.

Abb. 1 Empfohlene Vorgehensweisen (prophylaktische oder MRT-basierte Früherkennung) für gesunde Frauen mit Mutationen in verschiedenen Risikogenen.

Duktales Carcinoma in situ

In den wenigen Abstimmungen zum DCIS bei der St.-Gallen-Konsensuskonferenz 2021 spielte die Bestrahlung eine wichtige Rolle. Eine Boostbestrahlung für alle Patientinnen mit DCIS wurde mit breiter Mehrheit abgelehnt. Eine deutlich kleinere Mehrheit allerdings befürwortete den Einsatz des Boost bei Hochrisikofällen, definiert durch Größe des DCIS, knappe Resektionsränder und das Vorliegen von Komedonekrosen (Supplementary Table S1, Fragen 93 – 96). Die Entscheidung für den Einsatz einer Bestrahlung mit Boost beim DCIS sollte gründlich abgewogen werden. Der Verbesserung der lokalen Kontrolle steht ein negativer Einfluss des Boost auf die Kosmetik sowie die Funktionalität von Arm und Schulter gegenüber [10], [11].

Breite Einigkeit im SG-EBC-Expertenpanel herrschte ebenfalls in der Auffassung, dass bei der älteren Patientin und bei einem niedrigem Rezidivrisiko auf die Bestrahlung verzichtet werden kann. Interessant war in diesem Zusammenhang, dass auch ein niedriges biologisches bzw. genomisches Risiko in einem Multigenassay als Indikator gewertet wurde, der den Verzicht auf eine Radiatio nahelegt (Supplementary Table S1; Fragen 106 – 111). In einer in diesem Jahr publizierten Analyse zeigt sich konsequenterweise auch, dass der Einsatz von Multigenassays zunimmt und dass dies zu einer Deeskalation der Strahlentherapie beim DCIS in Fällen von niedrigem genomischen Risiko führt [12], auch wenn dies bislang nicht in einer prospektiven Studie untersucht wurde. Interessanterweise wurde für das invasive Karzinom der Einsatz von Multigensignaturen zur Indikationsstellung für verschiedene Bestrahlungsszenarien durch das St.-Gallen-Panel klar abgelehnt (Supplementary Table S1, Fragen 65 – 67).

Keine Rolle spielte in St. Gallen 2021 die Frage nach der Hypofraktionierung beim DCIS. Dies erstaunt, da zu dieser Frage aktuelle Daten vorliegen und dies im klinischen Alltag eine hochrelevante Fragestellung ist. Eine moderate Hypofraktionierung mit einer Gesamtbehandlungsdauer von 3 Wochen zeigte in aktuell berichteten Studien vergleibbare Ergebnisse zur konventionellen Fraktionierung [11], [13].

DCIS und endokrine Therapie

Die Frage nach einer endokrinen Therapie zur Prävention eines DCIS-Rezidivs und Vermeidung einer Strahlentherapie wurde kontrovers beantwortet. Lediglich 16% der Befragten gaben an, ganz auf eine endokrine Therapie zu verzichten, wenn eine Strahlentherapie durchgeführt wurde. Die anderen Befragten gaben an, Tamoxifen (5 oder 20 mg) oder einen Aromatasehemmer zu verschreiben. Dies überrascht, da bisher keine Studie publiziert wurde, welche eine endokrine Therapie als Alternative zur Strahlentherapie untersucht hat. Des Weiteren konnte bisher keine endokrine Therapiestudie beim DCIS einen Überlebensvorteil nachweisen [14], [15], sodass diese Behandlung aktuell von der AGO als reine Möglichkeit, nicht jedoch als Notwendigkeit angesehen wird (+/−).

Adjuvante Radiotherapie

Die Mehrheit des St.-Gallen-Panels stuft die moderate Hypofraktionierung mit 15 – 16 Fraktionen über 3 Wochen generell als Standard of Care der adjuvanten Radiotherapie beim Mammakarzinom ein (59%); dies gilt für die brusterhaltende Therapie (72%), aber auch für die Radiotherapie der Thoraxwand nach Mastektomie (90%) und die der Lymphabflusswege (76%) (Supplementary Table S1, Fragen 60, 97 – 99). Im vergangenen Jahr wurden erstmalig Daten zur ultra-hypofraktionierten Ganzbrustbestrahlung in 5 Fraktionen über 5 Wochen bzw. eine Woche aus der FAST- bzw. FAST-Forward-Studie publiziert [16], [17], dies wurde nur von < 10% des St.-Gallen-Panels als zu empfehlendes Regime betrachtet, was sich entsprechend im AGO-Empfehlungsgrad (+/−) und der DEGRO-Empfehlung widerspiegelt [18].

Ein weiterer Themenkomplex beschäftigte sich mit der kontroversen Frage der Indikationsstellung zur Bestrahlung der Lymphabflusswege nach neoadjuvanter Therapie. Bei Lymphknotenbefall vor der Therapie und nachfolgender pCR empfahl das Panel sowohl bei triple-negativer als auch bei HER2-positiver Erkrankung mehrheitlich eine Bestrahlung der Lymphabflusswege, während diese bei klinisch unauffälligen Lymphknoten und pCR mit breiter Mehrheit als nicht sinnvoll erachtet wurde (Supplementary Table S1, Fragen 100 – 104). Prospektive Daten liegen hier bislang nicht vor, klinische Studien laufen.

Die überwiegende Mehrheit sprach sich dagegen aus, kommerziell erhältliche Genexpressionsprofilen für die Indikationsstellung einer adjuvanten Radiotherapie zu nutzen (weder bei BET, noch für PMRT oder RNI) (Supplementary Table S1, Fragen 65 – 67). Analog zum DCIS wurde auch beim invasiven Karzinom über den Bestrahlungsverzicht bei älteren Frauen (> 70 Jahre mit Lebenserwartung > 10 Jahre, ER-positiv, HER2-negativ) abgestimmt. Knapp 90% votierten für einen Bestrahlungsverzicht bei einer Tumorgröße < 2,5 cm und G1 – 2 bzw. niedrigem Risiko nach Genexpression. Nicht befürwortet wurde ein Bestrahlungsverzicht bei Tumorgröße > 2,5 cm, positivem Sentinel-Lymphknoten oder aggressiver Tumorbiologie (Supplementary Table S1, Fragen 106 – 111). Langzeitdaten liegen nur aus 3 Studien vor, in denen zwar das Risiko intramammärer Rezidive bei längerer Nachbeobachtung jeweils deutlich erhöht war (ca. 10% nach 10 Jahren), ohne jedoch negativen Einfluss auf die Überlebenswahrscheinlichkeit zu haben [19], [20], [21].

Neoadjuvante Therapie beim triple-negativen Mammakarzinom

Die Standardchemotherapie beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) ist Anthrazyklin-/Taxan-basiert, die aufgrund der höheren Wirksamkeit als dosisdichte Schemata zu bevorzugen sind [22]. Hingegen wird der zusätzliche Einsatz von Carboplatin unterschiedlich bewertet. Mittlerweile gibt es mehrere Metaanalysen und systemische Reviews, die zeigen konnten, dass die Hinzunahme von Carboplatin mit signifikant verbesserten PCR-Raten einhergeht [23], [24], [25]. Ebenso konnte im Rahmen der GeparSixto-Studie belegt werden, dass Carboplatin zusätzlich zum Standardregime insgesamt zu einem verbesserten 3-Year-Disease-free Survival (DFS) führt (86 vs. 76%; HR = 0,56; 95%-KI: 0,34 – 0,93). Für das 3-Year-Overall Survival zeigte sich allerdings lediglich ein Trend (92 vs. 86%; HR = 0,60; 95%-KI: 0,32 – 1,12) [26]. Interessanterweise profitierten in dieser Studie vor allem die nicht BRCA1/2-mutierten Patientinnen von einer zusätzlichen Carboplatin-Gabe, sowohl bezüglich der PCR-Rate als auch dem DFS [27]. Aus diesem Grund sollte der BRCA-Mutationsträger-Status nicht zur Therapieentscheidung für eine Carboplatin-Gabe herangezogen werden. Insgesamt muss beim Einsatz von Carboplatin mit einer höheren Grad-3/4-Hämatotoxizität sowie vermehrten Therapieabbrüchen gerechnet werden, welches mit der Patientin reflektiert werden sollte [28]. Dies bedingt auch die Ambivalenz von Therapeuten, Carboplatin routinemäßig bei allen Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom in der neoadjuvanten Therapie einzusetzen (Supplementary Table S1; Frage 39).

Beim metastasierten Mammakarzinom erfolgt der Einsatz von Immuncheckpointinhibitoren (ICPi) beim TNBC in der 1. Therapielinie [29], [30]. Mittlerweile liegen auch die Studienergebnisse aus der neoadjuvanten Situation vor. Im Rahmen der Phase-III-Studie IMpassion031 konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe von Atezolizumab zu Nab-Paclitaxel gefolgt von EC zu einer signifikanten Verbesserung der PCR-Rate um 17% führt [31]. Der Effekt auf die pCR-Rate war unabhängig vom PD-L1-Status. Auch beim ICPi Pembrolizumab wurden in der KEYNOTE-522-Studie ähnliche Effekte sowohl für PDL1-positive und PD-L1-negative Patientinnen beobachtet. Durch die zusätzliche Gabe von Pembrolizumab zu Paclitaxel weekly und Carboplatin gefolgt von EC konnte die pCR-Rate insgesamt um 14% gesteigert werden [32]. Auch wenn sich in einer späteren Analyse mit mehr Patientinnen dieser Unterschied in der KEYNOTE-522-Studie auf 7,5% reduziert hatte [33], zeigte sich in beiden Studien ein Trend zum verbesserten Event-free-Survial (EFS) [31], [32], [33]. Gesamtüberlebensdaten liegen allerdings zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vor. Zudem müssen die zusätzlichen immunologischen Nebenwirkungen der ICPi bedacht werden (e. g. Thyreoiditis, Hepatitis). Die Zulassung für Pembrolizumab und Atezolizumab in der Neoadjuvanz steht derzeit in Deutschland aus. Aus diesem Grund sollten ICPi nur im Rahmen von Studien eingesetzt werden. Ähnlich sahen es die SG-EBC-Experten (Supplementary Table S1; Frage 40).

Neoadjuvante Therapie beim HER2-positiven Mammakarzinom

Die Therapie mit Chemotherapie + Trastuzumab + Pertuzumab in der neoadjuvanten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms (bei N+ bzw. NST) stellt aufgrund der höheren Wirksamkeit ein etabliertes Vorgehen dar [22], [34], [35], [36]. Die Rolle der Anthrazykline bei der simultan zu applizierenden Chemotherapie wird aber zunehmend kritischer bewertet. Insgesamt 5 Studien mit anthrazyklinfreien Regimes, die stattdessen Carboplatin in Kombination mit dualer Inhibition einsetzten, sind zwischenzeitlich publiziert worden. Diese zeigen insgesamt vergleichbar hohe pCR-Raten wie unter Einsatz von Anthrazyklinen mit 64% (TRYPHAENA) und 68% (TRAIN-2) sowie Outcomedaten mit einem 3-Jahres-DFS zwischen 90 (TRYPHAENA) und 93,5% (TRAIN-2), bei gleichzeitig signifikant geringerer Kardiotoxizität und Vermeidung einer AML (1% im FEC-Arm der TRAIN-2-Studie) [37], [38]. In St. Gallen wurde die Diskussion der Anthrazyklinfreiheit vor dem Hintergrund des Lymphknotenstatus geführt. So wurde im Falle eines nodal negativen Status mit großer Mehrheit für einen Verzicht auf Anthrazykline votiert, wohingegen sich das Panel für die N+ Situation mehrheitlich dagegen aussprach. Diese Expertenmeinung basiert nicht auf objektivierbaren Daten, da beispielsweise in der TRAIN-2-Studie 68% der Patientinnen nodal positiv waren. Zusammenfassend stellt die anthrazyklinfreie, taxanbasierte Chemotherapie mit oder auch ohne Carboplatin in Kombination mit dualer Inhibition mit Trastuzumab + Pertuzumab eine gute Alternative zu einem AT-basierten Chemotherapieregime dar und kann unabhängig vom Lymphknotenstatus eingesetzt werden (Supplementary Table S1, Fragen 35 – 38).

Operation nach neoadjuvanter Therapie

Das axilläre Staging wurde in den letzten Jahrzehnten zunehmend weniger radikal. Nach erfolgreicher Implementierung der Sentinel-Node-Biopsie (SLNB) und zunehmendem Einsatz neoadjuvanter Systemtherapie (NAST) stellte sich die Frage nach einer sinn- und maßvollen axillären Intervention nach neoadjuvanter Systemtherapie. So ist es akzeptierter Standard, dass bei bei initial negativer Axilla (cN0), bei welcher im Sentinel-Node (SLN) eine Makrometastase gefunden wird (ycN1)m, eine Axilladissektion (ALND) indiziert ist. Bei Vorliegen einer Mikrometastase oder isolierten Tumorzellen im SLN ist nach Abstimmung der SG-EBC-Experten eine Axilladissektion nicht mandatorisch indiziert (Supplementary Table S1; Fragen 43 – 45). Vor NAST sollte ein suspekter axillärer Lymphknoten mittels einer Core-Stanze (CNB) abgeklärt und Clip-markiert werden. Liegt nach NAST eine klinische Komplettremission der axillären Lymphknoten vor, kann, unabhängig vom Subtyp, zur Vermeidung einer ALND eine Targeted Axillary Dissection (TAD) vorgenommen werden, bei der sowohl der SLN als auch der Targeted Lymph Node (TLN) entfernt werden. Dabei ist es durchaus möglich, dass der SLN dem TLN entspricht. So sahen es auch die SG-EBC-Experten (Supplementary Table S1; Frage 55 – 57). Sowohl die Studie von Caudle et al. [39] als auch die deutsche SENTA-Studie [40] attestieren der TAD eine Falsch-negativ-Rate von 1,4% respektive 4,3%. Da Überlebensdaten zur TAD noch ausstehen, ist die Teilnahme an der laufenden AXSANA-Studie zu empfehlen [41].

Postneoadjuvante Therapie

Patientinnen, die nach neoadjuvanter Chemotherapie keine pathologisch komplette Remission (pCR) erreichen, haben eine schlechtere Prognose [42], [43], [44], [45], [46]. Spätestens seit der Veröffentlichung der CreateX-Studie, insbesondere aber mit Präsentation der Ergebnisse der Katherine-Studie, ist die postneoadjuvante Systemtherapie in der Behandlung des frühen triple-negativen bzw. HER2-positiven Mammakarzinoms etabliert [47], [48]. Entsprechend wurden von den SG-EBC Experten auch nur einige, wenig strittige Fragen zu diesem Thema diskutiert.

Einleitend wurden die beiden Fragen gestellt, ob (A) die Prognose bei Erreichen einer pCR stets die Gleiche ist bzw. ob (B) diese zusätzlich vom prätherapeutischen klinischen Stadium und vom Subtyp abhängt (Supplementary Table S1, Frage 73). Da das Panel beide Fragen im Form einer „Blockabstimmung“ mit „ja“ oder „nein“ nur gemeinsam beantworten konnte, sich die Aussagen der beiden Fragen aber widersprechen, kann aus unserer Sicht das Abstimmungsergebnis nicht repräsentativ für die Meinung des Panels sein (⅔ der Panelisten stimmten mit „ja“). An dieser Stelle seien die Arbeiten zur prognostischen Relevanz des CPS-EG Score erwähnt, welcher neben der posttherapeutischen Tumorlast auch das initiale klinische Tumorstadium und die Tumorbiologie (ER-Status und Grading) berücksichtigt. Hier zeigen sich auch innerhalb der Gruppe der Patientinnen, die eine pCR erreichen, unterschiedliche Rückfallraten [49], [50]. Ein Beispiel für einen Biomarker, bei welchem diskutiert wird, ob er eine Patientinnengruppe identifiziert, die nicht von einer pCR profitiert, ist der BRCA1/2-Status. Zwei Studien zeigten Ergebnisse, die diese These stützen [51], [52], während 2 andere dies nicht zeigten [27], [53].

Für die Subgruppe des triple-negativen Mammakarzinoms wurde zum einen gefragt, inwieweit Patientinnen mit einer pCR nach neoadjuvanter Chemotherapie in Kombination mit Immuntherapie eine adjuvante Behandlung mit immunonkologischen Substanzen/ICPi erhalten sollten. Erwartungsgemäß sprach sich der überwiegende Teil der Panelisten (85%) gegen eine adjuvante immunonkologische Therapie aus (Supplementary Table S1, Frage 76). Nur 9% befürworteten dieses Vorgehen, und 6% würden ein unterschiedliches Vorgehen in Abhängigkeit des ursprünglichen Erkrankungsausmaßes favorisieren. In der Tat ist dieses Abstimmungsverhalten vor dem Hintergrund, dass eine (postneo-)adjuvante Therapie mit ICPi bislang in Europa nicht zugelassen ist, gut nachvollziehbar. Darüber hinaus liegen bis dato keine Daten für ein stratifiziertes Vorgehen vor, welches sich nach dem Ursprungsstadium oder Ansprechen auf die neoadjuvante (Immuno-)Chemotherapie richtet.

Zum anderen wurde abgestimmt, inwiefern alle Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom und Resttumorerkrankung (d. h. non-pCR) nach neoadjuvanter Chemotherapie eine postneoadjuvante Chemotherapie mit Capecitabin erhalten sollten (Supplementary Table S1, Frage 77). Hier sprach sich der überwiegende Teil der Panelisten für eine postneoadjuvante Therapie aus (88%), nur 12% konnten diese nicht befürworten. In der Tat legen die Ergebnisse der CREATE-X-Studie keine Subgruppe nahe, bei der durch eine Capecitabin-Therapie kein Einfluss auf das erkrankungsfreie Überleben erwartet werden kann [47]. Allerdings ist ein individualisiertes Vorgehen mit Abwägung von Rezidivrisiko und zu erwartendem Nebenwirkungsspektrum sicherlich gerechtfertigt.

Bezüglich neoadjuvant behandelter Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom wurde abgestimmt, wie nach Erreichen einer pCR die weiter adjuvante HER2-zielgerichtete Therapie erfolgen sollte (Supplementary Table S1, Frage 74 – 75). Entsprechend den 6-Jahres-Follow-up-Daten der APHINITY-Studie [54] stimmten im Falle einer klinisch (d. h. prätherapeutisch) nodal positiven Patientin 56% der Panelisten für die Blockade mit Trastuzumab + Pertuzumab; im Falle einer initial nodal negativen Patientin votierten 70% für die alleinige Gabe von Trastuzumab [54], [55]. Bei Vorliegen eines invasiven Resttumors (non-pCR) befürworteten gemäß den Daten der Katherine-Studie 90% die postneoadjuvante Gabe von Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) [48]. Hierbei waren 77% bereits im Falle eines invasiven Tumorrestes von weniger als 5 mm für den Einsatz von T-DM1 (Supplementary Table S1, Frage 79).

Fragen zur Behandlung nach neoadjuvanter endokriner Therapie finden sich in Supplementary Table S1, Fragen 81 – 85.

Adjuvante Therapie beim HER2-positiven Mammakarzinom

Die adjuvante Behandlung mit Trastuzumab und Pertuzumab bei Patientinnen mit einem HER2-neu-positiven Mammakarzinom und befallenen axillären Lymphknoten ist Standard und wird von der AGO-Mamma empfohlen [22]. Die Frage, ob nodal negative Mammakarzinompatientinnen ebenfalls mit der Antikörpertherapiekombination Trastuzumab + Pertuzumab behandelt werden sollten, muss zum jetzigen Zeitpunkt verneint werden. Die APHINITY-Studie mit 4805 Patientinnen zeigte nach 74 Monaten medianem Follow-up keinerlei Benefit für Patientinnen mit einem nodal negativen Mammakarzinom [54]. Die bisherige Analyse beinhaltet die invasiven Rezidive und Metastasen, da Daten zum Benefit im Bezug auf das Gesamtüberleben derzeit noch nicht vorliegen. Eine Untergruppenanalyse zu den Patientinnen mit 1 – 3 befallenen Lymphknoten (38% der Gesamtpopulation) und den Patientinnen mit mehr als 4 befallenen axillären Lymphknoten (25% der Gesamtpopulation) gibt es bisher noch nicht [54].

Ob Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom nach Trastuzumab- oder Trastuzumab + Pertuzumab-basierter neoadjuvanter oder adjuvanter Therapie bzw. nach postneoadjuvanter Behandlung mit T-DM1 eine adjuvante Neratinib-Therapie erhalten sollten, kann mit der postadjuvanten ExteNET-Studie beantwortet werden, deren finale Ergebnisse vor Kurzem publiziert wurden [56]. In dieser Studie wurden 2840 Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom, die eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab abgeschlossen hatten, in 240 mg/d Neratinib vs. Placebo für ein Jahr randomisiert. Neratinib hatte einen absoluten 5-Jahres-Benefit im invasiv rezidivfreien Überleben gegenüber Placebo von 5,1% und einen absoluten 8-Jahres-Gesamtüberlebensvorteil von 2,1%. Somit war der numerische Vorteil hier größer als in der APHINITY-Studie. Diejenigen Patientinnen, die einen residualen Tumor nach neoadjuvanter Therapie hatten (non-pCR), hatten einen absoluten Vorteil von 7,4% für das invasive rezidivfreie Überleben und von 9,1% in Bezug auf das Gesamtüberleben [56]. Zum Zeitpunkt dieser Studie war die zusätzliche Behandlung mit Pertuzumab nicht Standard. Ebenso die aktuell empfohlene, postneoadjuvante Behandlung bei Non-pCR-Patientinnen mit T-DM1. Insofern lässt sich die Frage der Risikoreduktion nach Trastuzumab + Pertuzumab adjuvant bzw. nach T-DM1 postneoadjuvant nicht sicher beantworten. Allerdings lässt sich folgender Analogieschluss annehmen: Bei Patientinnen, die trotz Trastuzumab + Pertuzumab ein sehr hohes Rezidiv- und Metastasenrisiko haben, z. B. Patientinnen mit mehr als 4 befallenen axillären Lymphknoten, kann im Einzelfall die postneoadjuvante Therapie mit Neratinib erwogen werden. Auch bei Patientinnen nach postneoadjuvanter Therapie mit T-DM1 kann bei hohem Risiko bei Erstdiagnose, z. B. großer Primärtumor, multipler axillärer Lymphknotenbefall, eine Post-T-DM1-Behandlung mit Neratinib sinnvoll sein. Die Zulassung des Medikamentes Neratinib in Europa schränkt diese Therapieoptionen nicht ein. Insofern kann dies bei Patientinnen mit einem sehr hohen Rezidiv- und Metastasenrisiko bewusst angesprochen werden. Diese Thematik wird in Supplementary Table S1, Frage 143 reflektiert.

Die Frage nach der Notwendigkeit einer adjuvanten, anthrazyklinhaltigen Chemotherapie bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom wird momentan sowohl national wie auch international sehr kontrovers diskutiert. Die großen adjuvanten Studien NCCTG/NSABP, HERA, BCIRG mit über 20 000 Patientinnen ergaben einen signifikanten Benefit der Chemotherapie plus Anti-HER2-Therapie mit Trastuzumab verglichen mit Chemotherapie alleine. Einen direkten Vergleich von anthrazyklinhaltiger Chemotherapie mit anthrazyklinfreier Chemotherapie nach dem TCH-Schema (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab) gab es lediglich in der BCIRG-006-Studie [57]. Das Outcome in Bezug auf Rezidiv und Metastasen war statistisch nicht unterschiedlich, die kurzfristigen kardialen Auswirkungen waren mit dem anthrazyklinhaltigen Schema etwas höher als in den anthrazyklinfreien Schemata. Alle bisherigen Langzeitdaten zeigen nach mittlerweile 10 – 12 Jahren Follow-up keine zusätzlichen kardialen Ereignisse [58], [59]. Die BCIRG-006-Studie zeigte im 10-Jahres-Follow-up in den anthrazyklinhaltigen Armen 5-mal so viele Fälle von Herzinsuffizienz wie im anthrazyklinfreien Arm [60]. Neuere Studien, wie die TRAIN-Studie mit deutlich geringerer Patientenzahl und der pCR als primärem Endpunkt, zeigten zwar ähnliche Ergebnisse bezüglich pCR, aber ein unterschiedliches Toxizitätsprofil zugunsten der anthrazyklinfreien Chemotherapie, insbesondere in Bezug auf die kardialen Ereignisse. Allerdings reichen solche Studien mit deutlich unter 1000 Patientinnen nicht aus, um einen neuen Standard bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom ohne Anthrazykline zu definieren, zumal hier Überlebensdaten fehlen. Dies bestätigt auch die aktuelle Leitlinie der AGO 2021 [22]. Dennoch kann bei kardialem Risiko eine anthrazyklinfreie Therapie sinnvoll sein. Die Thematik wird in Frage 144 (Supplementary Table S1) reflektiert.

Die Therapie bei Patientinnen mit einem kleinen (unter 2 cm messenden), nodal negativen HER2-positiven Mammakarzinom wird häufig mit der Kombination von 12 Wochen Paclitaxel weekly mit 1 Jahr Trastuzumab durchgeführt. Dies ist einer nicht randomisierten Phase-II-Studie geschuldet [61], [62]. Allerdings hat diese Studie deutliche Schwächen: 50 Patientinnen haben die Studie abgebrochen, zu 69 Patientinnen liegen keine Follow-up-Daten vor. Letztendlich können nur Daten von 406 Patientinnen ausgewertet werden. Von diesen waren gerade einmal ein Drittel unter 50 Jahre alt. Die meisten Patientinnen hatten einen Tumor zwischen 1 und 2 cm Größe, lediglich 9% hatten einen Tumor zwischen 2 und 3 cm Größe. 70% der Patientinnen waren hormonrezeptorpositiv, nur 30% waren hormonrezeptornegativ. Alle Patientinnen waren histologisch nodal negativ. Insofern ist diese Studie als Grundlage von neoadjuvanten und postneoadjuvanten Therapieentscheidungen mit höchster Vorsicht zu betrachten. Das heißt, dass weder die Hinzunahme von Carboplatin noch der grundsätzliche Verzicht auf Anthrazykline und schon gar nicht der Ersatz der Chemotherapie durch T-DM1 als alleinige Behandlung bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom zu befürworten ist. Hier müssen große prospektiv randomisierte Studien durchgeführt werden, um den jetzigen Standard durch weniger Chemotherapie zu ersetzen. Im Einzelfall und bei individuellem Risiko der Patientin kann aber eine anthrazyklinfreie Therapie erwogen werden.

Pathologie

Im Bereich der Mammapathologie werden zurzeit hauptsächlich die Themen Ki-67, Multigentests, Immunmarker wie tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) und PD-L1-Expression diskutiert. Zu diesen Bereichen gab es Abstimmungen des SG-EBC-Expertenpanels.

Ki-67 ist ein starker pathologischer Prognosemarker für Patientinnen mit frühen Stadien eines Mammakarzinoms [44], [63], [64], [65]. Jedoch wird der klinische Einsatz und Nutzen aufgrund der uneinheitlichen klinischen Beurteilung und Variabilität diskutiert. In der „International Ki-67 in Breast Cancer Working Group (IKWG)“ wurde jedoch für die Extremwerte 5% und 30% festgehalten, dass für Patientinnen mit einem T1–2/N0–1 Tumorstadium mit diesen Grenzwerten eine Gruppierung von Patientinnen mit einer sehr guten Prognose und einer ungünstigen Prognose relativ sicher erfolgen kann [66]. Auch im SG-EBC-Expertenpanel war die Mehrheit für Patientinnen mit einem HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Tumor derselben Meinung (Supplementary Table S1, Frage 11). Um eine Chemotherapie zu indizieren, würden insgesamt ca. 63% einen Cut-off über 20% als akzeptabel ansehen. In einer Umfrage unter 115 deutschen Entscheidungsträgern [67] waren 87% dieser Meinung, bei einem Cut-off von 20% eine Chemotherapie indizieren zu können.

Statt des statischen Wertes Ki-67 vor Therapiebeginn hat auch die (nicht) stattfindende Senkung des Ki-67-Wertes unter einer antiendokrinen Therapie einen zusätzlichen Nutzen für die Prognosebestimmung [68], [69]. Dieses Konzept wurde auch in den deutschen ADAPT-Studien verfolgt und konnte so zusammen mit einem Multigenassay Patientinnen mit einer exzellenten Prognose identifizieren, bei denen auf eine Chemotherapie verzichtet werden konnte [70]. Die Abstimmung des SG-EBC-Expertenpanels finden sich in Supplementary Table S1, Fragen 14 und 15.

In Bezug auf die Multigentests, die dafür gedacht sind, Patientinnen mit einer exzellenten Prognose zu identifizieren [71], [72], [73], liegt der Nutzen hauptsächlich darin, für diese Patientinnengruppe eine Chemotherapie potenziell zu vermeiden. Für eine fiktive Patientin mit einem HER2-negativen hormonrezeptorpositiven, 1 – 3 cm großen Mammakarzinom scheint der Einsatz am häufigsten bei 1 – 3 befallenen Lymphknoten zum Tragen zu kommen ([Abb. 2]; Supplementary Table S1, Fragen 16 – 25).

Abb. 2 Prozentsatz der SG-EBC-Experten, die einen Multigentest bei ausgewählten Patientinnen mit einem 1 – 3 cm großen, HER2-negativen, hormonrezeptorpositiven Tumor durchführen würden.

Auch wenn tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) als Prognoseparameter beim Mammakarzinom etabliert sind [74], [75], [76], werden sie nicht routinemäßig bestimmt und bislang nicht zu einer Therapieentscheidung herangezogen. Ebenso konnte sich eine PD-L1-Bestimmung nicht als prädiktiver Marker für eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie beweisen [32], [77]. Beide Marker wurden auch vom SG-EBC-Expertenpanel nicht für die Routine empfohlen (Supplementary Table S1, Fragen 26 – 27).

Adjuvante endokrine Therapie

Eine der ersten Abstimmungen bezog sich auf die Definition der Hormonrezeptorpositivität (Supplementary Table S1, Frage 113). 50% der Panelisten stimmten für die Definition hormonrezeptorpositiv größer gleich 1%, rund 50% für die Definition hormonrezeptorpositiv größer gleich 10%. Dies illustriert die im Laufe der Jahre erfolgten Änderungen der Empfehlungen für Pathologen [78]. Durch sensitivere immunhistochemische Färbetechniken ist es zu einer Erhöhung der Positivitätsrate gekommen. Klinische Analysen legen nahe, dass sehr schwach hormonrezeptorpositive Tumoren sich eher wie triple-negative Mammakarzinome verhalten [79]. Die Empfehlungen der AGO Mammakarzinom sprechen deshalb in einem Bereich von 1 bis 9% Hormorezeptorpositivität von fraglich endokrin sensitiven Tumoren [80].

Eine ganze Reihe von Abstimmungen beschäftigte sich mit der Frage, wie die optimale endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen zu gestalten ist. Gegenstand vieler Diskussionen und Kontroversen ist hier der Einsatz von GnRH-Analoga sowie gegebenenfalls auch die Kombination dieser mit Aromataseinhibitoren. Recht eindeutig fiel das Ergebnis für die Frage aus, ob Frauen, die ein erhöhtes Rezidivrisiko haben und dementsprechend eine Chemotherapie erhalten, auch eine ovarielle Suppression erhalten sollten. Hierfür sprachen sich 94,3% der Panelisten aus, lediglich 5,7% waren nicht dafür. Für Patientinnen nach einer Chemotherapie ist der zusätzliche Nutzen der ovariellen Suppression ebenfalls gut belegt. In der ASTRRA-Studie konnte gezeigt werden, dass die Gabe von GnrH-Analoga für 2 Jahre zusätzlich zu Tamoxifen einen Vorteil für das rezidivfreie Überleben und auch möglicherweise das Gesamtüberleben mit sich bringt [81]: Die geschätzte 5-Jahres-DFS-Rate betrug 91,1% in der TAM + OFS-Gruppe und 87,5% in der TAM-only-Gruppe (HR = 0,69; 95%-KI: 0,48 – 0,97; p = 0,033). Die geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 99,4% in der TAM + OFS-Gruppe und 97,8% in der TAM-Gruppe (HR = 0,31; 95%-KI: 0,10 – 0,94; p = 0,029). Eine weitere Analyse der Studien SOFT und TEXT zeigte in diesem Kontext ebenfalls für die Gruppe der Patientinnen, die aufgrund nicht klar definierter Risikofaktoren eine Chemotherapie erhalten hatten, einen Nutzen der ovariellen Suppression zusätzlich zur endokrinen Therapie: Insgesamt betrug 8 Jahre DRFI ca. 92% (194 DRs) und der absolute Nutzen von Exemestan + OFS vs. TAM + OFS ca. 3%. Als Schlussfolgerung kann für prämenopausale Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen Mammakarzinom und einem hohen Rezidivrisiko (durch klinikopathologische Merkmale definiert), 10 – 15% absolute Verbesserung im 8-Jahres-DRFI mit Exemestan + OFS vs. TAM + OFS oder TAM allein erzielt werden. Der potenzielle Nutzen durch eine eskalierende endokrine Therapie vs. Tamoxifen allein ist minimal für Patientinnen mit geringem Risiko, und kann 4 – 5% für Patientinnen mit mittlerem Risiko betragen [82].

Gegenstand kontroverser Überlegungen ist allerdings, ob bei Patientinnen mit mittlerem Risiko eine Chemotherapie nötig ist oder ob eine ovarielle Suppression zusätzlich zur endokrinen Therapie ausreichend ist. Hintergrund dieser Diskussion ist die Tatsache, dass bei prämenopausalen Patientinnen die Chemotherapie einen ovariellen Funktionsverlust auslöst und somit zumindest ein Teil der Effektivität der Chemotherapie auch durch eine ovarielle Suppression entsteht. Diese Hypothese lässt sich dadurch unterstützen, dass 2 ältere Studien einen vergleichbaren Effekt der Chemotherapie und einer ovariellen Suppression bei prämenopausalen Patientinnen gezeigt haben [83], [84]. In der TailorX-Studie zeigte sich für Frauen unter 50 Jahren, die einen intermediären Risikoscore hatten, ein Nutzen der Chemotherapie durch eine Senkung der Rezidivrate [73], [85]. Allerdings erhielten die Patientinnen in dieser Studie keine ovarielle Suppression. Die Hypothese eines indirekten Effekts der Chemotherapie bei prämenopausalen Frauen wird auch von einem größeren Teil der Panelisten geteilt: Die Frage, ob prämenopausale und nodal negative Patientinnen mit einem intermediären Risiko in einem Genexpressionstest, z. B. Oncotype DX^®, eine Chemotherapie benötigen, wurde von lediglich rund 25% der Panelisten mit ja beantwortet, 22,5% votierten für eine alleinige Gabe von Tamoxifen und 53% für eine ovarielle Suppression plus endokrine Therapie. Auf die Frage, welchen Anteil die ovarielle Suppression möglicherweise am Effekt einer Chemotherapie haben könnte, gaben rund 56% der Panelisten an, dass dieser Anteil am ihrer Einschätzung nach bei 75 oder 100 Prozent liegt. Vor dem Hintergrund dieser Überlegungen haben die AGO-Empfehlungen 2021 die Indikation zur ovariellen Suppression nicht an die Gabe einer Chemotherapie gekoppelt, sondern an das Vorliegen eines mittleren oder erhöhten Risikos [80].

Zur optimalen Dauer der adjuvanten endokrinen Therapie beim nodal positiven HR+/HER2− primären Mammakarzinom gab es beim St.-Gallen-Konsensus 2021 nur eine pauschale Abstimmung: Ungefähr 90% der Panelisten befürworteten eine Therapie länger als 5 Jahre, ca. 50% von 10 Jahren. Ein Abgleich mit Therapiesequenz und Verträglichkeit wurde nicht diskutiert. Die AGO-Empfehlungen gehen hier im entsprechenden Kapitel sehr detailliert auf Vortherapie, Sequenz, Risiko und Nebenwirkungen ein [80].

Auf dem St.-Gallen-Konsensustreffen war das Expertenpanel zum adjuvanten Einsatz von Abemaciclib beim hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen primären Mammakarzinom sehr geteilt: 54% stimmt bei Patientinnen mit 1 – 3 befallenen axillären Lymphknoten gegen den adjuvanten Einsatz von Abemaciclib, während die gleiche Anzahl von ExpertInnen bei Patientinnen mit mindestens 4 befallenen axillären Lymphknoten für einen Einsatz von Abemaciclib votierten (Supplementary Table S1; Fragen 121 – 122) [86]. Dieses Abstimmungsergebnis spiegelt sehr gut den Empfehlungsgrad der AGO (+/−) wider, der die Einzelfallprüfung vorimpliziert und diese Therapieoption unter Abwägung aller multifaktoriellen Entscheidungskriterien offenlässt. Vor dem Hintergrund der negativen Ergebnisse der PenelopeB- und Pallas-Studien empfehlen weder St. Gallen noch die AGO den Einsatz von Palbociclib in der primären Brustkrebssituation [80].

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

S. B. has no conflict of interest. A. B. has no conflict of interest. E. B. received honoraria from Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, Ipsen, BBraun and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, onkowissen.de, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and Biontech. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo, Hexal and Pfizer. W. J. has received research Grants and/or honoraria from Sanofi-Aventis, Daiichi-Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Celgene and Johnson & Johnson. C. K.-L. has received honoraria from Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, Eisai, and SonoScape, honoraria for consultancy from Phaon Scientific, Novartis, Pfizer, and Celgene, research funding from Roche, Novartis, and Pfizer, and travel grants from Novartis and Roche. H.-C. K. has received honoraria from Pfizer, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lily, SurgVision, Onkowissen and MSD, travel support from Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro and owns stock of Theraclion SA and Phaon Scientific GmbH. D. K. has received honoraria from Merck Sharp & Dohme outside of the submitted work. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro, Teva. V. M. received speaker honoraria from Amgen, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, MSD, Novartis, Roche, Teva, Seattle Genetics and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro, Seattle Genetics and Nektar. Institutional research support from Novartis, Roche, Seattle Genetics, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. C. T. Advisory boards, lectures: Amgen, AstraZeneca, Celgen, Daiichi-Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Mundipharma, Medapharm, Novartis, Pfizer, Pierre-Fabre, Roche, Tesaro, and Vifor. M. U. all honoraria went to the institution/employer: Abbvie, Amgen, Astra Zeneca, Celgene, Daichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD Merck, Mundipharma, Myriad Genetics, Pfizer, PUMA Biotechnology, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre. M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. R. W. has received personal fees/travel support from Agendia, Amgen, Aristo, Astra Zeneca, Boeringer Ingelheim, Carl Zeiss, Celgene, Clinsol, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, GlaxoSmithKline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, PumaBiotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Seattle Genetics, Tesaro Bio, Teva, Veracyte and Viatris. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, ClearCut, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, GSK, Lilly, MSD, Neodynamics, Novartis, Pfizer, pfm medical, Pierre-Fabre, Roche and Sysmex and has received travel expenses and honoraria for lectures from Amgen, AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, GSK, Hexal, Lilly, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, pfm medical Roche, Seagen, Sysmex, and Vifor and has received trial funding by Exact Sciences and Endomagnetics. He received manuscript support by ClearCut, pfm medical, Roche. The other authors have no conflict of interest to declare for this specific work.
S. B. unterliegt keinem Interessenkonflikt. A. B. unterliegt keinem Interessenkonflikt. E. B. hat Honorare von Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, Ipsen, BBraun und onkowissen.de für Beratungsleistungen, klinisches Forschungsmanagement oder medizinische Fortbildungstätigkeiten erhalten. P. A. F. hat Honorare von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, onkowissen.de, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma und Teva erhalten. Sein Institut forscht mit finanzieller Unterstützung von Novartis und Biontech. T. N. F. war in Beratungsgremien für Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche tätig und hat Honorare für Vorträge von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer erhalten. A. D. H. hat Vortrags- und Beratungshonorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal und Pfizer erhalten. W. J. hat Forschungsgelder und/oder Honorare von Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Celgene und Johnson & Johnson erhalten. C. K.-L. hat Honorare von Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, Eisai und SonoScape, Honorare für Beratung von Phaon Scientific, Novartis, Pfizer und Celgene, Forschungsgelder von Roche, Novartis und Pfizer sowie Reisekostenzuschüsse von Novartis und Roche erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Pfizer, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lily, SurgVision, Onkowissen und MSD sowie Reisekostenzuschüsse von Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo und Tesaro erhalten und besitzt Aktien von Theraclion SA und Phaon Scientific GmbH. D. K. hat unabhängig von der eingereichten Arbeit Honorare von Merck Sharp & Dohme erhalten.
D. L. hat Honorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro, Teva erhalten. V. M. hat Vortragshonorare von Amgen, Astra Zeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, MSD, Novartis, Roche, Teva, Seattle Genetics und Beratungshonorare von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro, Seattle Genetics und Nektar erhalten. Institutionelle Forschungsunterstützung von Novartis, Roche, Seattle Genetics, Genentech. Reisekostenzuschüsse: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und Onkowissen TV erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. F. S. hat an Beratungsgremien für Novartis, Lilly, Amgen und Roche teilgenommen und Honorare für Vorträge von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer erhalten. C. T. Beratungsgremien, Vorträge: Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Mundipharma, Medapharm, Novartis, Pfizer, Pierre-Fabre, Roche, Tesaro und Vifor. M. U. alle Honorare gingen an die Institution/Arbeitgeber: AbbVie, Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD Merck, Mundipharma, Myriad Genetics, Pfizer, PUMA Biotechnology, Roche, Sanofi Aventis, Novartis, Pierre Fabre. M. W. hat in Beratungsgremien für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche mitgewirkt. A. W. hat an Beratungsgremien für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai teilgenommen und Honorare für Vorträge von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche und Celgene erhalten. R. W. hat persönliche Honorare/Reisekostenzuschüsse von Agendia, Amgen, Aristo, AstraZeneca, Boeringer Ingelheim, Carl Zeiss, Celgene, Clinsol, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, GlaxoSmithKline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, PumaBiotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Seattle Genetics, Tesaro Bio, Teva, Veracyte und Viatris erhalten. M. T. hat in Beratungsgremien für AstraZeneca, ClearCut, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, GSK, Lilly, MSD, Neodynamics, Novartis, Pfizer, pfm medical, Pierre-Fabre, Roche und Sysmex mitgewirkt und hat Reisekosten und Honorare für Vorträge von Amgen, AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, GSK, Hexal, Lilly, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, pfm medical Roche, Seagen, Sysmex und Vifor erhalten. Zudem hat er Gelder für Studien von Exact Sciences und Endomagnetics erhalten. Er hat Manuskriptunterstützung von ClearCut, pfm medical, Roche erhalten. Die übrigen Autoren geben an, bezüglich dieser spezifischen Arbeit keinem Interessenkonflikt zu unterliegen.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen onkowissen.de, Hexal, Pfizer, Lilly und Novartis. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 17 April 2021

Accepted after revision: 20 April 2021

Article published online:
21 June 2021