Lebrikizumab enttäuscht bei der IPF

Interleukin-13 induziert über eine gesteigerte Expression von Periostin die Aktivierung und Proliferation von Fibroblasten. In Tierexperimenten reduzierten ineffektive IL-13-Signalwege Lungenfibrosen. Gleichzeitig besteht bei Patienten mit einer IPF eine IL-13-Überexpression. Dennoch profitierten Patienten mit einer IPF nicht von einer IL-13-Inhibition durch den monoklonalen Antikörper Lebrikizumab, weder als Monotherapie noch in Kombination mit Pirfenidon.

 

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Die RIFF-Studie war eine randomisierte, doppelblinde Placebostudie mit 2 unabhängigen Kohorten. Erkrankte mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) aus 13 Ländern nahmen daran teil. In Kohorte A erhielten 76 Patienten Placebo und 78 Patienten Lebrikizumab als 4-wöchentliche subkutane Injektion. Die Beobachtungszeit von ≥ 52 Wochen schlossen 114 Patienten ab. Anschließend konnte Lebrikizumab open-label weiterverwendet werden. In Kohorte B bestand bei 351 Erkrankten eine Dauermedikation mit Pirfenidon. 174 bekamen zusätzlich Lebrikizumab und 177 Placebo.

Alle Teilnehmer waren ≥ 40 Jahre alt und seit ≤ 5 Jahren an der IPF erkrankt. Die meisten waren Männer (83 %) und Weiße (86 %). Die Basischarakteristika einschließlich der forcierten Vitalkapazität (%FVC) und Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (%DLco) unterschieden sich in den Behandlungsarmen nicht. 98 % hatten eine Dauermedikation mit ≥ 1 Medikament wegen anderer Erkrankungen.

Hauptendpunkt der Studie war eine Reduktion der jährlichen %FVC-Abnahme durch Lebrikizumab. Diese wurde in beiden Kohorten (Lebrikizumab vs. Placebo und Pirfenidon/Lekbrikizumab vs. Pirfenidon/Placebo) nicht erreicht:

• Kohorte A –5,2 % vs. –6,2 % (p = 0,456) und

• Kohorte B –5,5 % vs. –6,0 % (p = 0,557).

Lebrikizumab beeinflusste die Mortalität der Patienten aus Kohorte A nicht wesentlich. In Kohorte B bestand numerisch ein Vorteil für den Verumarm (HR 0,42; 95 %-KI 0,17–1,04; p = 0,053). Lebrikizumab reduzierte auch andere sekundäre Endpunkte (z. B. interstitielle Pneumonie) nicht signifikant.

Der Antikörper blockierte effektiv Interleukin-13. Relevante Biomarker (Periostin, CCL13, CCL18) nahmen im Vergleich zur Basisuntersuchung in den Lebrikizumab-Gruppen ab. In pharmakokinetischen Studien war die Therapieantwort nicht streng mit der Lebrikizumab-Exposition assoziiert.

Schwere unerwünschte Ereignisse kamen in Kohorte A bei 29,5 % und 25 % (Lebrikizumab und Placebo) und in Kohorte B bei 32,2 % und 26,6 % (Pirfenidon/Lebrikizumab und Pirfenidon/Placebo) vor. Am häufigsten waren Verschlechterungen der IPF, Atemwegsinfektionen und Pneumonie. Die Inzidenzen spezifischer Komplikationen in den Behandlungsgruppen unterschieden sich nicht wesentlich. 19 (Kohorte A) und 29 Patienten (Kohorte B) starben, von denen 3 und 1 Todesfälle mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen.

Fazit

Lebrikizumab beeinflusste die Progression der IPF und die Mortalität nicht signifikant. Die Inzidenz von Antikörpern gegen Lebrikizumab (5,7 % der Patienten) und anti-PLBL2 (Phospholipase B-like Protein 2; 24,7 % der Patienten) beeinträchtigte nicht die Pharmakokinetik und die Sicherheit.

Dr. med. Susanne Krome, Melle

 

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Publication History

Article published online:
12 July 2021