Einleitung
Die Riesenzellarteriitis (RZA) ist in Europa die häufigste Großgefäßvaskulitis und
galt bis dato, mit der Gabe von Glukokortikoiden (GC), als einfach zu behandeln. Aktuelle
Daten zeigen jedoch, dass die GC-Therapie oft über mehr als 2 Jahre und in kumulativ
hohen Dosierungen erfolgt. Zudem sind Rezidive bei Dosisreduktion oder nach Therapieende
häufig, sodass eine potente GC-sparende Therapie wünschenswert ist. Anlässlich der
neuen Therapieoptionen stellt diese Übersichtsarbeit den aktuellen Kenntnisstand zur
RZA-Therapie dar.
Ätiologie und Pathogenese
Experimentelle Daten weisen auf eine genetische Prädisposition und Antigen-getriggerte
Pathogenese der RZA hin. Die Erkrankung ist mit den humanen Leukozytenantigen (HLA)-kodierenden
Genen HLA-DRB1 und HLA-DQA1 sowie Polymorphismen verschiedener proinflammatorischer
Zytokine, wie Interleukin 6 (IL) und Tumornekrose-Faktor (TNF), assoziiert [1].
Jahreszeitliche Schwankungen und eine höhere Inzidenz in Ballungsräumen lassen auch
eine Rolle von Umweltfaktoren vermuten. In einer kürzlich publizierten bevölkerungsbezogenen
Fallkontrollstudie wurde eine Assoziation mit vorausgegangenen Infektionen sowie Herpes
Zoster berichtet [2]. Eine Rolle weiterer bisher unbekannter Kofaktoren wird postuliert.
Die RZA ist eine potenziell mit schwerwiegenden Komplikationen einhergehende chronisch-entzündliche
Vaskulitis.
Verlauf und Prognose
Früher galt die RZA als eine entzündlich rheumatische Erkrankung mit vermeintlich
günstigem Verlauf. Aktuelle Daten verdeutlichen jedoch ein relevantes Risiko für krankheits-
und therapiebedingte Komplikationen. Mehr als die Hälfte der Patienten erleidet, unter
einer alleinigen Therapie mit GC, ein Rezidiv in den ersten 12 Monaten nach Therapiebeginn,
fast 80 % in den ersten 5 Jahren [3]. Weibliches Geschlecht, systemische Manifestationen, wie Fieber bei der Erstmanifestation
und eine Steroidtherapie < 10 mg Prednisolon/Tag, sind mit einem erhöhten Rezidivrisiko
assoziiert [4]. Auch die Beteiligung der extrakraniellen Gefäße scheint mit häufigeren Rezidiven
einherzugehen. Nach neueren Erkenntnissen aus der Bildgebung ist das Rezidivrisiko
mit einer entzündlichen Restaktivität in der Gefäßwand zu erklären, die zudem die
Wahrscheinlichkeit struktureller Gefäßschäden, wie aortaler Aneurysmen und Dissektionen,
erhöht. Dissektionen und kardiovaskuläre Komplikationen treten bereits in den ersten
Jahren der RZA-Manifestation auf, wobei sich manifeste Aneurysmen verstärkt ab dem
5. Jahr entwickeln.
Mit dem Verlauf der Erkrankung nehmen therapiebedingte, zumeist GC-assoziierte Komplikationen
zu. Glaukom, Diabetes mellitus, Osteoporose, Frakturen und Infektionen entwickeln
sich innerhalb der ersten 2 – 4 Jahre (Mittel nach 2,7 bzw. 2,8, 3,0, 3,2 und 4,1
Jahren) [5]. Über 40 % der Fälle von Diabetes mellitus und Glaukom treten sogar bereits im 1.
Jahr der Steroidtherapie auf. Innerhalb von 10 Jahren entwickeln 86 % der behandelten
RZA-Patienten GC-Nebenwirkungen [6]
[7]
[8]
[9]. Das Nebenwirkungsrisiko hängt erwartungsgemäß von Dauer und Dosis der GC-Therapie
ab [6]. Zahlreiche Untersuchungen bringen eine ungünstige Gesamtprognose mit der Aneurysmabildung
in Verbindung. Die Gesamtmortalität der Patienten mit RZA scheint neueren Daten zufolge
nicht erhöht, wobei es auch Arbeiten gibt, die vor allem bei hohen initialen GC-Dosen
eine Übersterblichkeit berichten. Insbesondere das Risiko an einer Infektion zu versterben,
ist bei langfristiger Prednisolontherapie (> 10 mg Prednisolonäquivalent nach 12 Monaten
Therapie) erhöht [9].
Während die RZA früher als eine Vaskulitisform mit eher guter Prognose galt, zeigen
aktuelle Daten ein relevantes Risiko für Rezidive und Langzeitkomplikationen.
Therapie
Glukokortikoide
Dosierung und Therapieschemata
Glukokortikoide (GC) sind nach wie vor ein zentraler Bestandteil der RZA-Behandlung.
Die European League Against Rheumatism (EULAR) empfiehlt die rasche Einleitung einer
GC-Therapie in der initialen Dosierung von 1 mg/kg/Tag Prednisolonäquivalent (max.
60 mg) als einmalige Tagesdosis am Morgen [10]. Andere Autoren empfehlen keine Begrenzung auf eine Maximaldosis. Wichtig ist, die
Behandlung unverzüglich zu beginnen und nicht auf die Komplettierung ergänzender Diagnostik
zu warten.
In der klinischen Anwendung und in Studien werden die unterschiedlichsten GC-Therapieregime
eingesetzt. Vergleichende Studien existieren nicht; bei Patienten mit ischämischen
Komplikationen empfiehlt sich die GC-Hochdosistherapie mit Initialdosierungen von
250 – 1000 mg Methylprednisolon über 3 Tage [7]. In den meisten Fällen zeigt sich eine rasche Besserung der Akutsymptomatik innerhalb
von 24 – 48 Stunden. Die Initialdosis von bis zu 1 mg/kg/Tag soll laut EULAR für 1
Monat beibehalten werden [10]. Andere Autoren empfehlen, je nach klinischem und laborchemischem Ansprechen, einen
kürzeren Zeitraum von 2 – 4 Wochen [11]. Das Ausschleichen („Tapering“) der GC wird unterschiedlich gehandhabt. Meistens
wird in wöchentlichen Schritten reduziert, bei höheren Dosierungen auch rascher und
ab einer Tagesdosis von 20 mg Prednisolonäquivalent alle 2 Wochen um 2,5 mg. Ab 10 mg
sind sogar noch kleinere Dosisreduktionsstufen von 1 mg alle 4 Wochen üblich.
Wegen der Gefahr der Erblindung soll die Therapieeinleitung nicht verzögert werden,
wie etwa durch eine beabsichtigte Sicherung der Diagnose mittels Biopsie oder bildgebender
Verfahren.
Konventionelle Immunsuppressiva
GC-sparende Therapie
Angesichts der genannten Nachteile einer alleinigen GC-Therapie und der bis heute
aktuellen Annahme einer autoimmunen Genese der RZA erschien es naheliegend, eine steroidsparende
Therapie mit konventionellen Immunsuppressiva durchzuführen. Dennoch sind nur vergleichsweise
wenige Daten aus kontrollierten Studien verfügbar. Vermutlich aufgrund des verbreiteten
Einsatzes von Methotrexat (MTX) in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA),
wurde überwiegend dieses Medikament bezüglich seiner Wirksamkeit untersucht, sodass
hierzu die umfangreichste Datenlage vorliegt. Insgesamt sind aktuell 3 kontrollierte
Studien und eine Metaanalyse zu MTX verfügbar.
Die erste größere kontrollierte Studie mit 40 Patienten zeigte einen deutlichen, steroidsparenden
Effekt und eine niedrigere Rezidivrate unter additiver MTX-Therapie. Zwei weitere
Studien (n = 98 und n = 42) ergaben wiederum keinen wesentlichen Vorteil einer zusätzlichen
MTX-Therapie.
Unter Berücksichtigung der Originaldaten konnten die 3 genannten kontrollierten Studien
in einer Metaanalyse erneut ausgewertet werden [12]. Mahr et al. kamen dabei zu dem Ergebnis, dass sich durch den Einsatz von MTX sowohl
die Rezidivraten senken, als auch Steroide einsparen lassen. Die „number needed to
treat“ zur Vermeidung eines ersten Rezidivs lag bei 3,6 in der Metaanalyse, was eine
vergleichsweise gute Wirksamkeit nahelegt. Die ausschließliche Anwendung niedriger
und oraler MTX-Dosierungen limitiert die Interpretation der Wirksamkeit von MTX bei
RZA. Bei RA ist die stärkere Wirksamkeit von MTX bei parenteraler Dosierung belegt.
Der Effekt der Dosis ist aber auch bei der RA noch Gegenstand der Diskussion. Höhere
Dosen sind möglicherweise bei oraler Gabe nicht effektiver. Für MTX liegt keine Zulassung
zur Behandlung der RZA vor, sodass die Behandlung einen „Off-Label-Use“ darstellt.
Problematisch ist zudem, dass nicht wenige Patienten der betreffenden Altersgruppe
Kontraindikationen, hier vor allem eine reduzierte glomeruläre Filtrationsrate (GFR),
aufweisen.
In kleineren Studien und Fallserien konnten begrenzte Effekt bei oft hohen Nebenwirkungsraten
für Azathioprin [13], Ciclosporin A [14] und Leflunomid nachgewiesen werden, sodass diese Medikamente allenfalls als Reservemedikamente
eine Rolle spielen.
Eine etwas größere retrospektive Fallserie zum Einsatz von Cyclophosphamid bei Patienten
mit refraktärer RZA mit mindestens einer steroidsparenden Vortherapie, in den meisten
Fällen MTX, wies eine Ansprechrate von 90 % auf, wobei 25 % der Patienten eine Remission
erreichten [15]. Ohne Berücksichtigung von Biologika stellte Cyclophosphamid daher eine Option bei
refraktären Verläufen dar.
Biologika
IL-6-Rezeptor-Blockade
Im September 2017 erfolgte die Zulassungserweiterung des IL-6-Rezeptorblockers Tocilizumab
(TCZ) zur Behandlung der RZA. Die Zulassung beruhte nach vielversprechenden Ergebnissen
einer Fallserie [16] und den Daten einer Phase-II-Studie [17] auf den Ergebnissen der randomisierten und Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie
GiACTA ([Tab. 1]), [18]. Diese bisher größte publizierte Studie in der Indikation RZA umfasste 251 Patienten
mit bioptisch oder bildgebend bestätigter aktiver RZA. Bei rund 47 % der Studienteilnehmer
bestand eine neu diagnostizierte RZA, 53 % der Patienten wiesen eine rezidivierte
Erkrankung auf.
Tab. 1
Option für ein „schnelles“ GC-Tapering unter Tocilizumab in Anlehnung an die GiACTA-Studie
(mod. nach [18].
|
Woche
|
Dosis (mg)
|
|
1
|
60
|
|
2
|
50
|
|
3
|
40
|
|
4
|
35
|
|
5
|
30
|
|
6
|
25
|
|
7
|
20
|
|
8
|
15
|
|
9
|
12,5
|
|
11
|
10
|
|
12
|
9
|
|
13
|
8
|
|
14
|
7
|
|
15
|
6
|
|
17
|
5
|
|
19
|
4
|
|
21
|
3
|
|
23
|
2
|
|
25
|
1
|
|
27
|
0
|
Angaben in Prednisonäquivalent. Diese schnelle Dosisreduktion bezieht sich nur auf
Patienten, die mit Tocilizumab behandelt werden und bei denen eine engmaschige Verlaufskontrolle
durch einen versierten Arzt sichergestellt ist. In anderen Fällen sollten auch langsamere
Reduktionsschemata zur Anwendung kommen. Jeder Reduktionsschritt sollte nur erfolgen,
sofern es keine Anzeichen einer zunehmenden Krankheitsaktivität oder eines refraktären
Verlaufes gibt. Zu beachten ist die stark eingeschränkte Aussagekraft des CRP-Wertes
unter Tocilizumab.
Die Studienteilnehmer wurden im Verhältnis 1:1:2:1 in 4 Therapiearme randomisiert
[18]:
-
Kurzzeit-Prednison (Tapering über 26 Wochen + wöchentlich Placebo (PBO) s. c.; PBO
+ 26; n = 50)
-
Langzeit-Prednison (Tapering über 52 Wochen + wöchentlich Placebo s. c.; PBO + 52;
n = 51)
-
TCZ s. c. 162 mg wöchentlich mit Prednison-Tapering über 26 Wochen (n = 100)
-
TCZ s. c. 162 mg alle 2 Wochen mit Prednison-Tapering über 26 Wochen (n = 50)
Als primärer Wirksamkeitsendpunkt galt der Vergleich (zwischen den beiden TCZ-Gruppen)
des prozentualen Anteils der Patienten, die eine anhaltende Remission von Woche 12
(Remissionsinduktion) bis Woche 52 hatten und der mit einem protokollgemäßen Ausschleichen
von Prednison einherging [18]. Die Remission war definiert als: fehlende klinische Zeichen, Symptome einer RZA
sowie der Normalisierung der Entzündungsparameter (Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)
< 30 mm/h; CRP-Wert < 1 mg/dl). Eine anhaltende Remission wurde als Remission von
Woche 12 bis einschließlich Woche 52 sowie die Einhaltung des Prednison-Tapering-Protokolls
definiert.
Um Verzerrungen vom Effekt von TCZ auf den CRP-Wert zu minimieren, wurde beim primären
Endpunkt und dem wichtigsten sekundären Endpunkt eine Sensitivitäts-Analyse durchgeführt,
die die Anforderung eines normalisierten CRP-Werts von der Definition der anhaltenden
Remission ausschloss [18].
Insgesamt erreichten 56 % der Patienten unter TCZ 1-mal wöchentlich und 53 % der Patienten
unter TCZ 2-mal wöchentlich eine anhaltende Remission zur Woche 52. Dazu im Vergleich
14 % der Patienten in der Placebo-Gruppe + Prednison-Tapering über 26 Wochen (primärer
Endpunkt; p < 0,001 für jede Tocilizumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo) [18]. Im Rahmen der GiACTA-Studie müssen somit 2,38 Patienten mit TCZ behandelt werden,
damit ein Patient eine andauernde Remission erfährt (NNT). Die NNT zur Vermeidung
eines ersten Rezidivs betrug 2,22. Zudem ließ sich die mediane kumulative Steroiddosis
unter beiden TCZ-Regimen, im Vergleich mit der Prednison-Langzeittherapie, zu Woche
52 nahezu halbieren (p < 0,001 für alle Vergleiche zwischen TCZ und Placebo).
Im Hinblick auf die Sicherheit und Verträglichkeit wurden keine neuen Ereignisse beobachtet
und das Nebenwirkungsprofil stimmte mit dem bei RA überein [18]. Der prozentuale Anteil von Patienten mit unerwünschten Ereignissen war in allen
Medikationsgruppen vergleichbar. Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) wie schwere
Infektionen waren unter alleiniger Prednison-Therapie häufiger. Kein Patient verstarb,
zudem wurden keine gastrointestinalen Perforationen berichtet.
Eine aktuelle Analyse der GiACTA-Studie zeigte auch bei den Patienten-relevanten Endpunkten
(PRO) signifikante Vorteile. Zu Woche 52 waren die Verbesserungen bei den Parametern
zur Erfassung der körperlichen und psychisch empfundenen Lebensqualität bei 6 von
8 Domänen unter dem wöchentlichen TCZ-Therapieregime (TCZ + 26) statistisch signifikant
größer als unter der alleinigen GC-Ausschleichtherapie über 52 Wochen (PBO+ 52) (p < 0,01).
Dies traf auch auf den Parameter zur Erfassung der Fatigue zu (p < 0,01).
TNF-α-Inhibitoren
Da TNF-Inhibitoren in offenen Studien bei der Takayasu-Arteriitis wirksam waren, wurden
sie auch in einer Fallserie und 3 kontrollierten Studien bei der RZA untersucht.
Infliximab 5 mg/kg i. v. nach 0, 2 und 6 Wochen, zusätzlich zu einer standardisierten
GC-Therapie, führte nur bei 43 % der Patienten im Vergleich zu 50 % der Patienten
im Placebo-Arm zu einer Remission. Aus diesem Grund wurde die Studie nach 22 Wochen
vorzeitig abgebrochen [19]. Unter Etanercept 2 × 25 mg/Woche s. c. war die Rate GC-Remissionen bei 17 therapierefraktären
RZA-Patienten höher als im Placebo-Arm (50 bzw. 22 %) [20]. Angesichts der geringen Zahl an Patienten erreichte dieser Unterschied jedoch keine
statistische Signifikanz. Bei einer 10-wöchigen Therapie mit Adalimumab 40 mg s. c.
alle 2 Wochen ließ sich bei 70 neu diagnostizierten RZA-Patienten mit Prednison (initial
0,7 mg/kg KG) die Rate an Remissionen nach 26 und 52 Wochen sowie die kumulative Steroiddosis
nicht beeinflussen [21].
Abatacept und Ustekinumab
Für Abatacept und Ustekinumab konnten eine remissionserhaltende und auch steroideinsparende
Wirkung nachgewiesen werden [22]
[23]. Beide Medikamente spielen derzeit bei noch immer geringer Datenlage und fehlender
Zulassung keine wesentliche Rolle.
Der IL-6-Rezeptorantagonist Tocilizumab ist das bisher erste und einzige Biologikum,
das eine Wirksamkeit bei RZA bewiesen hat.
Begleitmedikationen
Neben der Immunsuppression werden der Nutzen einer Thrombozytenaggregations-Hemmung
(TAH) sowie einer Statin- und Antihypertensiva-Therapie bei RZA-Patienten diskutiert.
Ziel der TAH ist die Reduktion der Rate ischämischer Komplikationen durch die RZA.
Dagegen abzuwägen ist das potenzielle Blutungsrisiko durch die Therapie. Die Daten
zur TAH bei RZA stammen alle aus retrospektiven Arbeiten, die 2014 in einer hochwertigen
Metaanalyse und einer Cochrane-Analyse zusammengefasst wurden [24]
[25]. Hierbei zeigte sich, dass die Einnahme von TAH vor der Diagnose der RZA nicht vor
einem ischämischen Ereignis im Rahmen der Erstmanifestation der RZA schützt. Die Gabe
von TAH/Antikoagulanzien nach der Diagnose der RZA und parallel zur GC-Therapie reduziert
das Risiko für ischämische Ereignisse marginal. Daher kann in Abhängigkeit vom individuellen
Blutungsrisiko und unter Einbeziehung anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren zu einer
Gabe von TAH bei der RZA geraten werden. Welches hierbei die beste Therapie darstellt,
ergibt sich aus der aktuellen Datenlage nicht.
Auch wenn einige Autoren von einem positiven Effekt einer Statin-Therapie auf das
Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei der RZA berichten, fehlt bisher eine ausreichende
Evidenz, um eine Statin-Therapie bei RZA grundsätzlich zu empfehlen. Eine Arbeit von
Alba et al. konnte in einer retrospektiven Auswertung einen positiven Effekt einer
Angiotensin-II-Rezeptorblockade auf das rezidivfreie Überleben zeigen. Patienten unter
Therapie mit ACE-Hemmern oder ohne antihypertensive Behandlung zeigten eine deutlich
höhere Rate an Rezidiven.
Insgesamt reichen solche Berichte sicherlich nicht für eine generelle Empfehlung.
Da es sich aber bei den RZA-Patienten um eine ältere Patientengruppe mit grundsätzlich
erhöhtem kardiovaskulärem Risiko handelt, sollten die klassischen Risikofaktoren wie
Bluthochdruck, Hypercholesterinämie oder Diabetes mellitus selbstverständlich geprüft
werden und bei der Behandlung die oben erwähnten Überlegungen mit einbezogen werden.
