Synthesis and Derivatization of 3-Perfluoroalkyl-Substituted 7-Azaindoles

Abstract

An expedient large-scale synthesis of 3-perfluoroalkyl-7-azaindoles starting from 2-fluoropyridine is presented. The activation as 6-chloro-4-nitro derivative allows the further derivatization by nucleophilic aromatic substitution in the 4-position.

Key words

7-azaindoles - cyclizations - multicomponent reactions - directed ortho metalation - fluorine

References

• Reviews:
• 2a Park BK. Kitteringham NR. O’Neill PM. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol  2001,  41:  443 
• 2b Ismail FMD. J. Fluorine Chem.  2002,  118:  27 
• 2c Kirsch P. Modern Fluoroorganic Chemistry   Wiley-VCH; Weinheim: 2004.  p.237-271  
• 2d Böhm H.-J. Banner D. Bendels S. Kansy M. Kuhn B. Müller K. Obst-Sander U. Stahl M. ChemBioChem  2004,  5:  637 
• 2e Dolensky B. Nam G. Deng W.-P. Narayanan J. Fan J. Kirk KL. J. Fluorine Chem.  2004,  125:  501 
• 2f Shimizu M. Hiyama T. Angew. Chem. Int. Ed.  2005,  44:  214 ; Angew. Chem. 2005, 117, 218
• 2g Isanbor C. O’Hagan D. J. Fluorine Chem.  2006,  127:  303 
• 3 Jeschke P. ChemBioChem  2004,  5:  570 
• 4 Schlosser M. Angew. Chem. Int. Ed.  2006,  45:  5432 ; Angew. Chem. 2006, 118, 5558
• 5 Ebenbeck W, Figueroa-Pérez S, and Schirok H. inventors; US Patent application  2006/0128661. Recently, we described an alternate access to 4-chloro-3-trifluoromethyl-7-azaindole: ; Chem. Abstr. 2006, 145, 62868
• 6a Schirok H. Synlett  2005,  1255 
• 6b Schirok H. J. Org. Chem.  2006,  71:  5538 
• 7a Güngör T. Marsais F. Quéguiner G. J. Organomet. Chem.  1981,  215:  139 
• 7b For a review, see: Mongin F. Quéguiner G. Tetrahedron  2001,  57:  4059 
• 8 Bobbio C. Schlosser M. J. Org. Chem.  2005,  70:  3039 ; and references cited therein
• 9a Tarrant P. Taylor RE. J. Org. Chem.  1959,  24:  238 
• 9b Jiang B. Xu Y. J. Org. Chem.  1991,  56:  7336 
• 9c Nader BS. Cordova JA. Reese KE. Powell CL. J. Org. Chem.  1994,  59:  2898 
• 9d Pan R.-Q. Liu X.-X. Deng M.-Z. J. Fluorine Chem.  1999,  95:  167 
• 9e Jiang B. Wang Q.-F. Yang C.-G. Xu M. Tetrahedron Lett.  2001,  42:  4083 
• 9f Lebel H. Paquet V. Org. Lett.  2002,  4:  1671 
• 10 Salvador RL. Saucier M. Simon D. Goyer R. J. Med. Chem.  1972,  15:  646 
• 11 Sauter F. Stanetty P. Ramer W. Sittenthaler W. Monatsh. Chem.  1991,  122:  879 
• 12a Cook DJ. Pierce OR. McBee ET. J. Am. Chem. Soc.  1954,  76:  83 
• 12b Imperiali B. Abeles RH. Tetrahedron Lett.  1986,  27:  135 
• 12c Solladie-Cavallo A. Khiar N. Tetrahedron Lett.  1988,  29:  2189 
• 12d Blades K. Butt AH. Cockerill GS. Easterfield HJ. Lequeux TP. Percy JM. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1  1999,  3609 
• 13 Colin T. El Kaïm L. Gaultier L. Grimaud L. Gatay L. Michaut V. Tetrahedron Lett.  2004,  45:  5611 
• 15 Wu G. Huang M. Richards M. Poirier M. Wen X. Draper RW. Synthesis  2003,  1657 
• 16 Sutter P. Weis CD. J. Heterocycl. Chem.  1987,  24:  1093 
• 17a Hojo M. Masuda R. Okada E. Miya H. Synthesis  1989,  550 
• 17b Hojo M. Masuda R. Okada E. Tomifuji T. Imazaki N. Synthesis  1990,  1135 
• 17c Okada E. Masuda R. Hojo M. Imazaki N. Miya H. Heterocycles  1992,  34:  103 
• 18a Okada E. Tsukushi N. Shimonura N. Synthesis  2000,  237 
• 18b Rodrigues I. Bonnet-Delpon D. Béqué J.-P. J. Org. Chem.  2001,  66:  2098 
• 19 Figueroa-Pérez S. Bennabi S. Schirok H. Thutewohl M. Tetrahedron Lett.  2006,  47:  2069 
• 20 Schneller SW. Lua J.-K. J. Org. Chem.  1980,  45:  4045 
• 21a Antonini I. Claudi F. Cristalli G. Franchetti P. Grifantini M. Martelli S. J. Med. Chem.  1982,  25:  1258 
• 21b Meade EA. Beauchamp LM. J. Heterocycl. Chem.  1996,  33:  303 
• 22 Benoit S, Gingras S, and Soundararajan N. inventors; Patent application WO  03/082289. For a systematic survey of chlorination agents on 7-aza­-indole N-oxide, see: ; Chem. Abstr. 2003, 139, 307795
• 23 Kobayashi Y. Kumadaki I. Hirose Y. Hanzawa Y. J. Org. Chem.  1974,  39:  1836 
• 24 Qiu J. Stevenson SH. O’Beirne MJ. Silverman RB. J. Med. Chem.  1999,  42:  329 

1

Current address: Sigma-Aldrich Production GmbH, Industriestraße 25, 9471 Buchs, Switzerland.

14

The product 3a itself melted above 80 °C and decomposed starting at 135 °C (2150 kJ/kg).