Die akute myeloische Leukämie - Auf dem Weg zu einer Pathogenese-orientierten Therapie

Einführung

Durch die Intensivierung der zytostatischen Chemotherapie und die geichzeitige Verbesserung supportiver Maßnahmen hat sich die Prognose von Patienten mit akuten myeloischen Leukämien (AML) in den letzten Jahrzehnten substantiell verbessert. Heute kann in 60 - 70 % der Fälle eine komplette Remission induziert werden, und etwa 25 - 40 % der Patienten bleiben langfristig rezidivfrei. Klinisch und biologisch ist die AML jedoch keine einheitliche Krankheit, sondern besteht vielmehr aus unterschiedlichen Subgruppen. Diese unterscheiden sich sowohl in ihrer Biologie und Pathogenese als auch in ihrem klinischen Verlauf und ihrer Prognose. Viele AML-Fälle treten zudem bei älteren Patienten auf, die aufgrund von Komorbiditäten nicht in der Lage sind, eine intensive Chemotherapie zu tolerieren. Auch für diese Patientengruppe sind gut verträgliche und wirksame Behandlungsalternativen dringend erforderlich [3].

In den letzten Jahren konnten im Bereich der Grundlagenforschung viele neue Erkenntnisse über die Pathogenese der AML gewonnen werden, die die Basis für innovative, gezielte Therapieansätze darstellen. Zu den Pathomechanismen, die potenzielle therapeutische Bedeutung bei der AML besitzen, gehören die Aktivierung von intrazellulären Signalwegen durch Mutationen in Rezeptor-Tyrosinkinasen und die Beeinflussung der Gentranskription durch epigenetische Mechanismen, zum Beispiel die Deacetylierung von Histonen [8] [10].

Beide Mechanismen sind Ansatzpunkte für neue therapeutische Substanzen. Darüber hinaus hat die allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen an klinischer Relevanz erheblich zugenommen, nachdem erkannt worden ist, dass eine zelluläre Immunreaktion der transplantierten Zellen wesentlich zum antileukämischen Effekt beiträgt.

Literatur

• 1 Bug G, Ritter M, Wassmann B. et al . Clinical trial of valproic acid and all-trans retinoic acid in patients with poor-risk acute myeloid leukemia.  Cancer. 2005;  104 2717-2725
• 2 Fiedler W, Serve H, Dohner H. et al . A phase 1 study of SU11248 in the treatment of patients with refractory or resistant acute myeloid leukemia (AML) or not amenable to conventional therapy for the disease.  Blood. 2005;  105 986-993
• 3 Hiddemann W, Spiekermann K, Buske C. et al . Towards a pathogenesis-oriented therapy of acute myeloid leukemia.  Crit Rev Oncol Hematol. 2005;  56 235-245
• 4 Kuendgen A, Schmid M, Schlenk R. et al . The histone deacetylase (HDAC) inhibitor valproic acid as monotherapy or in combination with all-trans retinoic acid in patients with acute myeloid leukemia.  Cancer. 2006;  106 112-119
• 5 Kuendgen A, Strupp C, Aivado M. et al . Treatment of myelodysplastic syndromes with valproic acid alone or in combination with all-trans retinoic acid.  Blood. 2004;  104 1266-1269
• 6 Schmid C, Schleuning M, Schwerdtfeger R. et al . Long term survival in refractory acute myeloid leukemia after sequential treatment with chemotherapy and reduced intensity conditioning for allogeneic stem cell transplantation.  Blood. 2006;  DOI 10.1182 [Online-Vorabpublikation]
• 7 Smith B D, Levis M, Beran M. et al . Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia.  Blood. 2004;  103 3669-3676
• 8 Spiekermann K, Hiddemann W. Molekulare Zielstrukturen in der Onkologie.  Internist (Berl). 2005;  46 847-860
• 9 Stone R M, DeAngelo D J, Klimek K. et al . Patients with acute myeloid leukemia and an activating mutation in FLT3 respond to a small-molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412.  Blood. 2005;  105 54-60
• 10 Tallman M S. New agents for the treatment of acute myeloid leukemia.  Best Pract Res Clin Haematol. 2006;  19 311-320