Vaskuläre Progenitorzellen und Atherogenese

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in den westlichen Industrienationen. Diabetes mellitus, Nikotinabusus, Hyperlipidämie, arterielle Hypertonie sowie Alter führen über eine Schädigung der gefäßauskleidenden Endothelzellschicht zur endothelialen Dysfunktion, die mit einer erhöhten Permeabilität der Endothelzellschicht, Apoptose und Veränderungen der Oberflächen- und Adhäsionsmoleküle einhergeht. Die gesteigerte Adhäsion von Thrombozyten und die Invasion von Entzündungszellen in die Gefäßwand, gefolgt von Migration und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen, führen zur Entstehung einer atherosklerotischen Plaque [29].

Ein gesundes Gefäßendothel bzw. die Regeneration und Rekonstitution einer geschädigten Endothelzellschicht sind für die Vermeidung von Atherosklerose und Restenosierungsprozessen nach Herzkatheterinterventionen von entscheidender Bedeutung [27]. Bislang ging man davon aus, dass die reparativen Mechanismen nach einer Endothelläsion durch die angrenzenden Endothelzellen via Proliferation und Wachstum per continuitatem erfolgen. Neuere Untersuchungen zeigen, dass auch zirkulierende endotheliale Progenitorzellen (EPC) aus dem Knochenmark eine wichtige Rolle spielen [2] [11]. Welchen Einfluss aus dem Knochenmark stammende Zellen bei der Atherogenese haben, ist gegenwärtig Gegenstand intensiver Forschung.

Im Folgenden werden neue Erkenntnisse der Stammzellbiologie vorgestellt und die Plastizität von adulten Stammzellen näher beleuchtet. Es werden die wichtigsten experimentellen und klinischen Untersuchungen zum Einfluss von Stamm- und Progenitorzellen auf kardiovaskuläre Erkrankungen diskutiert. Einen besonderen Schwerpunkt wird dabei die Rolle von vaskulären Stamm- und Progenitorzellen bei der Atherogenese einnehmen.

Literatur

• 1 Anderson D J, Gage F H, Weissman I L. Can stem cells cross lineage boundaries?.  Nat Med. 2001;  7 393-395
• 2 Asahara T, Masuda H, Takahashi T. et al . Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization.  Circ Res. 1999;  85 221-228
• 3 Asahara T, Murohara T, Sullivan A. et al . Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis.  Science. 1997;  275 964-967
• 4 Assmus B, Schächinger V, Teupe C. et al . Transplantation of Progenitor Cells and Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction (TOPCARE-AMI).  Circulation. 2002;  106 3009-3017
• 5 Badorff C, Brandes R P, Popp R. et al . Transdifferentiation of blood-derived human adult endothelial progenitor cells into functionally active cardiomyocytes.  Circulation. 2003;  107 1024-1032
• 6 Bernal-Mizrachi L, Jy W, Jimenez J J. et al . High levels of circulating endothelial microparticles in patients with acute coronary syndromes.  Am Heart J. 2003;  145 962-970
• 7 Blau H M, Brazelton T R, Weimann J M. The evolving concept of a stem cell: entity or function?.  Cell. 2001;  105 829-841
• 8 Boulanger C M, Scoazec A, Ebrahimian T. et al . Circulating microparticles from patients with myocardial infarction cause endothelial dysfunction.  Circulation. 2001;  104 2649-2652
• 9 Brazelton T R, Rossi F M, Keshet G I, Blau H M. From marrow to brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice.  Science. 2000;  290 1775-1779
• 10 Campbell J H, Han C L, Campbell G R. Neointimal formation by circulating bone marrow cells.  Ann N Y Acad Sci. 2001;  947 18-24
• 11 Crosby J R, Kaminski W E, Schatteman G. et al . Endothelial cells of hematopoietic origin make a significant contribution to adult blood vessel formation.  Circ Res. 2000;  87 728-730
• 12 Galli R, Borello U, Gritti A. et al . Skeletal myogenic potential of human and mouse neural stem cells.  Nat Neurosci. 2000;  3 986-991
• 13 Gill M, Dias S, Hattori K. et al . Vascular trauma induces rapid but transient mobilization of VEGFR2(+)AC133(+) endothelial precursor cells.  Circ Res. 2001;  88 167-174
• 14 Goodell M A, Jackson K A, Majka S M. et al . Stem cell plasticity in muscle and bone marrow.  Ann N Y Acad Sci. 2001;  938 208-218
• 15 Gunsilius E, Duba H C, Petzer A L, Kahler C M, Gastl G A. Contribution of endothelial cells of hematopoietic origin to blood vessel formation.  Circ Res. 2001;  88 E1
• 16 Handgretinger R, Gordon P R, Leimig T. et al . Biology and plasticity of CD133+ hematopoietic stem cells.  Ann N Y Acad Sci. 2003;  996 141-151
• 17 Hattori K, Dias S, Heissig B. et al . Vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 stimulate postnatal hematopoiesis by recruitment of vasculogenic and hematopoietic stem cells.  J Exp Med. 2001;  193 1005-1014
• 18 Hattori K, Heissig B, Wu Y. et al . Placental growth factor reconstitutes hematopoiesis by recruiting VEGFR1(+) stem cells from bone-marrow microenvironment.  Nat Med. 2002;  8 841-849
• 19 Heeschen C, Aicher A, Lehmann R. et al . Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization.  Blood. 2003;  102 1340-1346
• 20 Hill J M, Zalos G, Halcox J P. et al . Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk.  N Engl J Med. 2003;  348 593-600
• 21 Hove W R, Van Hoek B, Bajema I M, Ringers J, Van Krieken J H, Lagaaij E L. Extensive chimerism in liver transplants: Vascular endothelium, bile duct epithelium, and hepatocytes.  Liver Transpl. 2003;  9 552-556
• 22 Ianus A, Holz G G, Theise N D, Hussain M A. In vivo derivation of glucose-competent pancreatic endocrine cells from bone marrow without evidence of cell fusion.  J Clin Invest. 2003;  111 843-850
• 23 Ikpeazu C, Davidson M K, Halteman D, Browning P J, Brandt S J. Donor origin of circulating endothelial progenitors after allogeneic bone marrow transplantation.  Biol Blood Marrow Transplant. 2000;  6 301-308
• 24 Jackson K A, Majka S M, Wang H. et al . Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells.  J Clin Invest. 2001;  107 1395-1402
• 25 Jimenez J J, Jy W, Mauro L M, Soderland C, Horstman L L, Ahn Y S. Endothelial cells release phenotypically and quantitatively distinct microparticles in activation and apoptosis.  Thromb Res. 2003;  109 175-180
• 26 Laufs U, Werner N, Link A. et al . Physical Training Increases Endothelial Progenitor Cells, Inhibits Neointima Formation, and Enhances Angiogenesis.  Circulation. 2004;  109 220-226
• 27 Libby P, Schwartz D, Brogi E, Tanaka H, Clinton S K. A cascade model for restenosis. A special case of atherosclerosis progression.  Circulation. 1992;  86 III47-III52
• 28 Lindner V, Fingerle J, Reidy M A. Mouse model of arterial injury.  Circ Res. 1993;  73 792-796
• 29 Lusis A J. Atherosclerosis.  Nature. 2000;  407 233-241
• 30 Metcalf D. Stem cells, pre-progenitor cells and lineage-committed cells: are our dogmas correct?.  Ann N Y Acad Sci. 1999;  872 289-303
• 31 Motoike T, Markham D W, Rossant J, Sato T N. Evidence for novel fate of Flk1+ progenitor: Contribution to muscle lineage.  Genesis. 2003;  35 153-159
• 32 Müller P, Pfeiffer P, Koglin J. et al . Cardiomyocytes of noncardiac origin in myocardial biopsies of human transplanted hearts.  Circulation. 2002;  106 31-35
• 33 Orlic D, Kajstura J, Chimenti S. et al . Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium.  Nature. 2001;  410 701-705
• 34 Preston R A, Jy W, Jimenez J J. et al . Effects of severe hypertension on endothelial and platelet microparticles.  Hypertension. 2003;  41 211-217
• 35 Quaini F, Urbanek K, Beltrami A P. et al . Chimerism of the transplanted heart.  N Engl J Med. 2002;  346 5-15
• 36 Rafii S, Lyden D. Therapeutic stem and progenitor cell transplantation for organ vascularization and regeneration.  Nat Med. 2003;  9 702-712
• 37 Rauscher F M, Goldschmidt-Clermont P J, Davis B H. et al . Aging, progenitor cell exhaustion, and atherosclerosis.  Circulation. 2003;  108 457-463
• 38 Rehman J, Li J, Orschell C M, March K L. Peripheral blood „endothelial progenitor cells” are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors.  Circulation. 2003;  107 1164-1169
• 39 Sabatier F, Darmon P, Hugel B. et al . Type 1 and type 2 diabetic patients display different patterns of cellular microparticles.  Diabetes. 2002;  51 2840-2845
• 40 Sata M, Saiura A, Kunisato A. et al . Hematopoietic stem cells differentiate into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis.  Nat Med. 2002;  8 403-409
• 41 Simper D, Stalboerger P G, Panetta C J, Wang S, Caplice N M. Smooth muscle progenitor cells in human blood.  Circulation. 2002;  106 1199-1204
• 42 Steffel J, Wernig M, Knauf U. et al . Migration and differentiation of myogenic precursors following transplantation into the developing rat brain.  Stem Cells. 2003;  21 181-189
• 43 Strauer B E, Brehm M, Zeus T. et al . Intracoronary, human autologous stem cell transplantation for myocardial regeneration following myocardial infarction.  Dtsch Med Wochenschr. 2001;  126 932-938
• 44 Strauer B E, Brehm M, Zeus T. et al . Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans.  Circulation. 2002;  106 1913-1918
• 45 Strehlow K, Werner N, Berweiler J. et al . Estrogen Increases Bone Marrow-Derived Endothelial Progenitor Cell Production and Diminishes Neointima Formation.  Circulation. 2003;  107 3059-3065
• 46 Tepper O M, Galiano R D, Capla J M. et al . Human endothelial progenitor cells from type II diabetics exhibit impaired proliferation, adhesion, and incorporation into vascular structures.  Circulation. 2002;  106 2781-2786
• 47 Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A. et al . Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease.  Circ Res. 2001;  89 E1-E7
• 48 Walter D H, Rittig K, Bahlmann F H. et al . Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells.  Circulation. 2002;  105 3017-3024
• 49 Werner N, Junk S, Laufs U. et al . Intravenous transfusion of endothelial progenitor cells reduces neointima formation after vascular injury.  Circ Res. 2003;  93 e17-e24
• 50 Werner N, Priller J, Laufs U. et al . Bone marrow-derived progenitor cells modulate vascular reendothelialization and neointimal formation: effect of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;  22 1567-1572
• 51 Yamaguchi J, Kusano K F, Masuo O. et al . Stromal cell-derived factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment for ischemic neovascularization.  Circulation. 2003;  107 1322-1328