Azathioprin-assoziiertes myelodysplastisches Syndrom mit zytogenetischen Aberrationen

Anamnese und klinischer Befund: Eine 49-jährige Patientin, die in der Vorgeschichte wegen einer Multiplen Sklerose kumulativ über 5 Jahre 45 g Azathioprin eingenommen hatte, stellte sich mit Abgeschlagenheit und Ruhetachykardie zur Abklärung vor.

Untersuchungen: Das Blutbild zeigte eine Panzytopenie mit einer ausgeprägten normochromen Anämie (Hb 6,2 g/dl), einer substitutionsbedürftigen Thrombozytopenie (Thrombozyten 22 000/µl) und einer milden Leukopenie (Leukozyten 3500/µl). Knochenmarkzytologisch ließ sich eine Drei-Reihen-Dysplasie mit reduzierter Megakaryopoese und links-verschobener Erythropoese nachweisen. Zytogenetisch stellte sich ein komplex aberranter Klon mit einem Verlust der kritischen deletierten Region in 5q31 und 7q31 sowie einer Strukturveränderung in 12p dar. Es wurde die Diagnose einer refraktären Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie nach der WHO-Klassifikation der myelodysplastischen Syndrome gestellt.

Therapie und Verlauf: Während der Vorbereitung auf eine allogene Familienspendertransplantation entwickelte die Patientin ein Subduralhämatom und starb an den Folgen einer Rezidivblutung.

Folgerung: Dosis-abhängig kann die Therapie mit Azathioprin zu Panzytopenie und nachfolgend einer Myelodysplasie beziehungsweise einer sekundären akuten Leukämie führen. Charakteristisch sind komplexe genetische Veränderungen, vor allem das Chromosom 7 betreffend. Eine langfristige Therapie mit Azathioprin muss einer strengen Indikation unterworfen werden.

History and admission findings: A 49-years-old female with a history of multiple sclerosis and on medication with azathioprine over 5 years amounting to a cumulative dosage of 45 g presented with fatigue and sinus tachycardia.

Investigations: Haematological analysis revealed a pancytopenia with a sustained normochromic anemia (hemoglobin 6,2 g/dl), a mild leukopenia (leucocytes 3500/µl) and thrombocytopenia (platelets 22 000/µl) requiring platelet substitution. Bone marrow aspirate revealed a dysplasia of all three lineages with reduced thrombopoiesis and ineffetive erythropoiesis. Cytogenetic analysis detected a complex aberrant clone including loss of the critically deleted regions in 5q31 and 7q31, as well as structural changes of 12p. The diagnosis was refractory cytopenia with multilineage dysplasia according to the WHO classification of myelodysplastic syndromes.

Treatment and course: While allogeneic sibling transplantation was planned the patient developed spontaneous recurrent subdural haematoma and died due to persistent bleeding refractory to platelet substitution.

Conclusion: Treatment with azathioprine may - depending on its cumulative dosage - lead to pancytopenia and subsequent development of myelodysplasia or secondary leukaemia, respectively. Complex genetic alterations involving chromosome 7 are characteristic. Long-lasting treatment with azathioprine needs critical assessment.

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