Subscribe to RSS
DOI: 10.1055/s-2002-34645
Werden Herzglykoside zur Therapie der Herzinsuffizienz noch benötigt?
Do we still need cardiac glycosides?Publication History
eingereicht: 14.6.2002
akzeptiert: 28.8.2002
Publication Date:
11 October 2002 (online)

Herzglykoside waren die ersten Therapeutika, die für die chronische Herzinsuffizienz eingesetzt wurden [3] [38]. Bereits früh wurde beschrieben, dass bei Vorhofflimmern Digitalis eine besondere Bedeutung hat. In den nächsten 130 Jahren wurde allerdings auch erkannt, dass Digitalis im normalen Sinusrhythmus bei chronischer Herzinsuffizienz wirksam sein könnte [3] [20] . In den 80er Jahren wurde eine ganze Reihe von klinischen Untersuchungen durchgeführt, die auch im Sinusrhythmus die Wirkung von Digitalisglykosiden bei Patienten mit Herzinsuffizienz belegen sollten [7] . Surrogatendpunkte wie Belastbarkeit, Katecholaminkonzentrationen und die Häufigkeit kardialer Rekompensationen wurden untersucht und in der Regel positive Effekte beobachtet [13] [14] [18] . Da es sich allerdings nur um Surrogatparameter handelte, galt die Wirkung auf die Überlebenszeit und andere harte Endpunkte insbesondere der Morbidität (Krankenhausaufnahmen, kardiovaskulärer Tod) für lange Zeit als nicht belegt. Kritisch stimmten große Studien, bei denen positiv inotrope Substanzen mit Milrinon und Amrinon [5] [23] zu einer Übersterblichkeit führten. Abb. [1] zeigt die Differenzen der jeweiligen Studiengruppe zur Kontrollgruppe bei Vasodilatation und neuroendokrinem Antagonismus mit Enalapril (CONSENSUS, 34), der kombinierten Vasodilatation mit inotroper Stimulation durch Milrinon aus der PROMISE-Studie [23] und der intermittierenden reinen inotropen Stimulation mit Dobutamin.
Abb. 1 Positiv inotrope Substanzen in der Herzinsuffizienztherapie. Zusammenfassung der Wirkungen einer Vasodilatation (CONSENSUS), einer Vasodilatation und inotropen Wirkung (PROMISE) sowie einer rein inotropen Stimulation mit Dobutamin auf die Überlebenszeit von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Angegeben ist jeweils die Differenz zur Kontrollgruppe in den individuellen Studien. Es ist zu sehen, dass jede inotrope Stimulation zu einer Verschlechterung der Prognose führt.
Es ist zu sehen, dass es bei der inotropen Stimulation des Herzens bei chronischer Herzinsuffizienz zu einer raschen Übersterblichkeit der betroffenen Patienten kommt. Dies gilt auch für die inotrope Stimulation mit Vasodilatation und PDE-Hemmung (Phosphodiesterase). Darüber hinaus zeigte sich in einer retrospektiven Subgruppenanalyse der AIRE-Studie, in der die Wirkung des ACE-Hemmers Ramipril bei Patienten nach Myokardinfarkt bei dem intermittierenden Auftreten einer Herzinsuffizienzsymptomatik untersucht wurde [32], dass Patienten, die in dieser Situation mit Digoxin behandelt wurden, eine deutlich schlechtere Prognose hatten [29]. Dieser Effekt war auch nachweisbar, wenn in einer multivariaten Analyse die Begleitbehandlung, die Ausprägung der Herzinsuffizienz in beiden Gruppen, die Myokardinfarktlokalisation und die Vorerkrankungen analysiert und statistisch berücksichtigt wurden. Gerade bei der Herzinsuffizienz infolge eines Myokardinfarktes ist zu bedenken, dass Herzglykoside die Anfälligkeit auf ventrikuläre Arrhythmien bei akuter Ischämie erhöhen können [17] und es Hinweise gibt, dass sie nach Myokardinfarkten die CPK (Creatinphosphokinase) erhöhen und somit die myokardiale Schädigung verstärken können [37]. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass für Patienten, die einen Myokardinfarkt überlebten, der strengste Prädiktor für ein lebensbedrohliches, aber überlebtes Rhythmusereignis die Gabe von Herzglykosiden war [21]. Letztere Beobachtungen haben dazu geführt, dass in Großbritannien ein Register erhoben wurde, bei dem Patienten mit Herzinsuffizienz im Sinusrhythmus beobachtet wurden [19]. Die Subanalyse der UK-Heart-Study [22] zeigte ebenfalls eine Übersterblichkeit bei Gabe von Herzglykosiden mit einem relativen Risiko von 2,2. Dementsprechend besteht eine kritische Haltung zur Gabe von Herz-glykosiden bei Patienten mit Herzinsuffizienz im Sinusrhythmus, insbesondere nach Myokardinfarkt. Bereits die von Withering [38] beobachtete enge therapeutische Breite, die pharmakokinetischen Eigenschaften, die zur Kumulation führen können, sowie ein relativ ausgeprägtes Interaktionspotenzial mit anderen pharmakologischen Substanzen mag zu dieser kritischen Haltung bis hin zur Frage der Verzichtbarkeit von Digitalis bei der Herzinsuffizienz beigetragen haben.
kurzgefasst: Herzglykoside wurden über viele Jahre in der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz angewandt. Negative Studien zu positiv inotropen Substanzen bei chronischer Herzinsuffizienz haben Zweifel aufkommen lassen, ob auch bei Herzglykosiden eine fehlende oder neutrale Wirkung auf die Prognose vorliegen könnte. Studien an Patienten nach Myokardinfarkt haben die Bedenken gegenüber Herzglykosiden gestärkt.
Literatur
- 1 Böhm M, Erdmann E. Therapie
der chronischen Herzinsuffizienz. Springer Verlag Heidelberg In:
Klinische Kardiologie, Erdmann E (Hrsg.) 2000: 612-700
MissingFormLabel
- 2
Braunwald E.
Effects
of digitalis on the normal and the failing heart.
J Am
Coll Cardiol.
1985;
5
51A-59A
MissingFormLabel
- 3
Christian H A.
Digitalis
effects in chronic cardiac cases with regular rhythm in contrast
to auricular fibrillation.
Med Clin North Am.
1922;
5
1173-1190
MissingFormLabel
- 4
Cohn J N, Levine T B, Olivari M T, Gerberg V, Lura D, Francis G S, Simon A B, Rector T.
Plasma
norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic
congestive heart failure.
N Engl J Med.
1984;
311
819-823
MissingFormLabel
- 5
DiBianco R, Shabetai R, Kostuk W, Moran J, Schlant R C, Wright R. for the Milrinone Multicenter
Trial Group .
Oral milrinone and digoxin in heart failure:
results of a placebo controlled prospective trial of each agent
and the combination.
N Engl J Med.
1989;
320
677-683
MissingFormLabel
- 6
Feldman M D, Alderman J D, Aroesty J M, Royal H D, Ferguson J J, Owen R M, Grossman W, McKay R G.
Depression
of systolic and diastolic myocardial reserve during atrial pacing
tachycardia in patients with dilated cardiomyopathy.
J
Clin Invest.
1988;
82
1661-1669
MissingFormLabel
- 7
Fleg J L, Gottlieb S H, Lakatta E G.
Is digoxin really important in treatment
of compensated heart failure? A placebo-controlled crossover study
in patients with sinus rhythm.
Am J Med.
1982;
73
244-250
MissingFormLabel
- 8
Fleg J L, Rothfeld B, Gottlieb S H.
Effect
of maintenance digoxin therapy on aerobic perfomance and exercise
left ventricular function in mild to moderate heart failure due
to coronary artery disease: A randomized, placebo-controlled, cross-over
trial.
J Am Coll Cardiol.
1991;
17
743-751
MissingFormLabel
- 9
Ferguson D W, Berg W J, Sanders J S.
Clinical and hemodynamic correlates of sympathetic
nerve activity in normal humans and patients with heart failure.
Evidence from direct microneurographic recordings.
J Am
Coll Cardiol.
1990;
82
1724-1729
MissingFormLabel
- 10
Ferguson D W, Berg W J, Sanders J S. et al .
Sympathoinhibitory responses
to digitalis glycosides in heart failure patients. Direct evidence
from sympathetic neural recordings.
Circulation.
1989;
80
65-70
MissingFormLabel
- 11
Gheorghiade M, Hall V, Lakier B J, Goldstein S.
Comparative hemodynamic
and neurohormonal effects of intravenous captopril and digoxin and
their combinations in patients with severe heart failure.
J
Am Coll Cardiol.
1989;
13
134-142
MissingFormLabel
- 12
Gheorghiade M, St Clair J, St Clair C, Beller G.
Hemodynamic effects of intravenous
digoxin in patients with severe heart failure initially treated
with diuretics and vasodilators.
J Am Coll Cardiol.
1989;
9
949-957
MissingFormLabel
- 13
German and Austrian Xamoterol
Study Group .
Double-blind placebo-controlled comparison
of digoxin and xamoterol in chronic heart failure.
Lancet.
1988;
I
488-492
MissingFormLabel
- 14
Guyatt G H, Sullivan M JJ, Fallen E L. et al .
A controlled trial of digoxin
in congestive heart failure.
Am J Cardiol.
1988;
61
371-375
MissingFormLabel
- 15
Higgins C B, Vatner S F, Eckberg D L, Braunwald E G.
Alterations
in the baroreceptor reflex in conscious dogs with heart failure.
J
Clin Invest.
1972;
51
715-224
MissingFormLabel
- 16
Hirsch A T, Dzau V J, Creager M A.
Baroreceptor function in congestive heart
failure: Effect on neurohumoral activation and regional vascular
resistance.
Circulation.
1987;
75
IV36-IV48
MissingFormLabel
- 17
Iesaka Y, Aonuma K, Gosselin A J. et al .
Susceptibility of infracted canine hearts
of digitalis-toxic ventricular tachycardia.
J Am Coll
Cardiol.
1983;
2
45-51
MissingFormLabel
- 18
Lee D C-S, Johnson R A, Bingham J B. et al .
Heart failure in outpatients:
a randomized trial of digoxin versus placebo.
N Engl J
Med.
1982;
306
699-705
MissingFormLabel
- 19
Lindsay S J, Keamey M T, Prescott R J, Fox K AA, Nolan J. for the UK Heart Investigation .
Digoxin
and mortality in chronic heart failure.
The Lancet.
1999;
354
1003
MissingFormLabel
- 20
Luten D.
Clinical
studies of digitalis: Effects produced by administration of massive
dosage to patients with normal mechanism.
Arch Inter Med.
1924;
33
251-278
MissingFormLabel
- 21
McClements B M, Adgey A AJ.
Value of signal-averaged
electrocardiolography, radionuclide ventriculopathy, Holter monitoring
and clinical variables for prediction of arrhythmic events in survivors
of acute myocardial infarction in the thrombolytic era.
J
Am Coll Cardiol.
1993;
21
1419-1427
MissingFormLabel
- 22
Nolan J, Batin P D, Andrews R. et al .
Prospective study of heart rate variability
and mortality in chronic heart failure; results of the United Kingdom
Heart Failure Evaluation and Assessment of Risk Trial (UK-HEART).
Circulation.
1998;
98
1510-1516
MissingFormLabel
- 23
Packer M, Carver J R, Rodeheffer R J. et al .
Effect of oral milrinone
on mortality in severe chronic heart failure.
N Engl J
Med.
1991;
325
1468-1475
MissingFormLabel
- 24
Packer M, Gheorghiade M, Young J B. et al. for the RADIANCE-Study .
Withdrawal of digoxin
from patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting
enzyme inhibitors.
N Engl J Med.
1993;
329
1-7
MissingFormLabel
- 25
Ribner H S, Plucinski D A, Hsieh A. et al .
Acute effects of digoxin on total systemic
vascular resistance in congestive heart failure due to dilated cardiomyopathy:
A hemodynamic-hormonal study.
Am J Cardiol.
1985;
56
896-904
MissingFormLabel
- 26
Schobel H P, Oren R M, Roach P J. et al .
Contrasting effects of digitalis and
dobutamine on baroreflex sympathetic control in normal humans.
Circulation.
1991;
84
1118-1129
MissingFormLabel
- 27
Schwinger R HG, Böhm M, Koch A, Schmidt U, Morano I, Eissner H J, Überfuhr P, Reichart B, Erdmann E.
The failing human heart is unable to use
the Frank-Starling mechanism.
Circ Res.
1994;
74
959-969
MissingFormLabel
- 28
Schwinger R HG, Böhm M, M& uuml;ller-Ehmsen J, Uhlmann R, Schmidt I J, Stäblein A, Überfuhr P, Kreuzer E, Reichart B, Eissner H J, Erdmann E.
Effect of inotropic
stimulation on the negative force-frequency-relationship in the
failing human heart.
Circulation.
1993;
88
2267-2276
MissingFormLabel
- 29
Spargias S K, Hall S A, Ball G S.
Safety concerns about digoxin after acute
myocardial infarction.
The Lancet.
1999;
354
391-392
MissingFormLabel
- 30
Taggart A J, Johnston G D, McDevitt D G.
Digoxin withdrawal after cardiac failure
in patients with sinus rhythm.
J Cardiovasc Phamacol.
1983;
5
229-234
MissingFormLabel
- 31
Thames M D, Waickman L A, Abboud F M.
Sensitization of cardiac receptors (vagal
afferents) by intracoronary acetylstrophanthidin.
Am J Phyiol.
1980;
239
H628-H635
MissingFormLabel
- 32
The AIRE study investigators .
Effect
of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial
infarction with clinical evidence of heart failure.
Lancet.
1993;
343
821-828
MissingFormLabel
- 33
The Captopril-Digoxin Multicenter
Research Group .
Comparative effects of Captopril and
digoxin in patients with mild to moderate heart failure.
JAMA.
1988;
259
539-555
MissingFormLabel
- 34
The Consensus Trial Study
Group .
Effects of enalapril on mortality in severe
congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian
Enalapril Survival Study (CONSENSUS).
N Engl J Med.
1987;
316
1429-1435
MissingFormLabel
- 35
The Digitalis Investigation
Group (DIG) .
The effect of digoxin on mortality and
morbidity in patients with heart failure.
N Engl J Med.
1997;
336
525-533
MissingFormLabel
- 36
Uretsky B F, Young J B, Shadidi F E. et al. on behalf of the PROVED Investigative
Group .
Randomized study assessing the effect of digoxin withdrawal
in patients with mild to moderate chronic congestive heart failure:
Results of the PROVED trial.
J Am Coll Cardiol.
1993;
22
955-964
MissingFormLabel
- 37
Varonkow Y, Shell W E, Smirnov V, Gukovsky D, Chazov E I.
Augmentation
of serum CPK activity by digitalis in patients with acute myocardial
infarction.
Circulation.
1977;
55
719-727
MissingFormLabel
- 38 Withering W. An
account of the foxglove and some if its medical uses, with practical
remarks on dropsy and other diseases. New York, NY, Schuman In
Willins FAa, Keyes TE (ed): Classics of Cardiology 1941: 231-252
MissingFormLabel
- 39
Zucker I H, Peterson T V, Gilmore J P.
Ouabain increases left atrial stretch receptor
discharge in the dog.
J Pharmacol Exp Therap.
1980;
212
320-324
MissingFormLabel
Prof. Dr. med. M. Böhm
Direktor der Med. Univ.-Klinik und Poliklinik, Innere
Medizin III
Kirrberger Straße
66421
Homburg/Saar
Phone: 06841/1623372
Fax: 06841/1623369
Email: boehm@med-in.uni.uni-saarland.de