Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Sowohl einzelne Patienten als auch bestimmte Bevölkerungsgruppen reagieren auf bestimmte Arzneimittel abweichend vom Großteil der Bevölkerung. Solche unerwarteten Arzneimittelwirkungen aufgrund eines veränderten Arzneistoffmetabolismus sind häufig genetisch bedingt. Es können sowohl verstärkte als auch abgeschwächte Wirkungen resultieren. Diesen Wirkungsdifferenzen liegen häufig - monogen vererbte - genetische Polymorphismen zugrunde [1] [2] [16] [17]. Diese sind vor allem dann bedeutsam, wenn die betreffenden Arzneimittel eine geringe therapeutische Breite haben und/oder es zu Wechselwirkungen an dem betroffenen Enzym kommt. Des Weiteren ist die Stellung des Enzyms im Gesamtmetabolismus und die eventuelle Bildung aktiver Metabolite von dem betreffenden Arzneistoff von Interesse. Die therapeutischen Konsequenzen müssen daher für jedes Pharmakon isoliert betrachtet werden.

kurzgefasst: Die Bedeutung eines genetischen Polymorphismus hängt ab von der therapeutischen Breite des Arzneimittels, von der Stellung des Enzyms im Gesamtmetabolismus und von der möglichen Bildung aktiver Metaboliten des betreffenden Arzneimittels.

Polymorphismen im Fremdstoffmetabolismus sind bis zum Zeitpunkt der Belastung des Organismus durch Arzneimittel oder andere Fremdstoffe klinisch inapparent, allerdings sind Zusammenhänge zwischen polymorph exprimierten Enzymen und malignen oder degenerativen Erkrankungen beschrieben werden [5] [7] [12] [14].

Tab. 1 Genetische Polymorphismen und deren klinische Bedeutung außerhalb des Cytochrom-Systems; mod. n. 19. Enzym Substrate klinische Bedeutung Alkohol-DHG Aldehyd-DHG Ethanol Alkoholunverträglichkeit Aldehyd-DHG Cyclophosphamid, Ifosfamid Nebenwirkungsprofil NAT-2 Dapson, Isoniazid Procainamid, Amrinon Sufamethoxazol Hydralazin große Variabilität bei Wirkung, Nebenwirkungen und Interaktionen NAT-2 Arzneimittel-induzierter Lupus; Schwankung der antihypertensiven Wirkung Dihydropyrimidin- DHG 5-Fluor-Uracil, einige Virustatika verstärkte Toxizität G6PD Sulfonamide, Primaquin, Chloroquin Dapson, Nitrofurantoin, Chinidin, Thiopental, Probenecid, ASS, u. v. m. Hämolyse ME Carbamazepin, Phenytoin Nebenwirkungsprofil Met-Hb- Reduktase Anilin, Chloramphenicol, Nitrate, Sulfonamide, u. v. m. Methämoglobinämie PCE Succinylcholin prolongierte Atemlähmung TPMT Azathioprin, 6-Mercaptopurin erhöhte Toxizität Thiol-S-MT D-Penicillamin, Captopril große Variabilität bei Nebenwirkungen, Wirkung und Interaktionen Catechol-O-MT L-Dopa, Alpha- Methyldopa Variabilität bei Wirkung GST Umweltgifte, halogen- haltige Lösungsmittel NO-liberierende Pharmaka erhöhte Toxizität

DHG = Dehydrogenase; NAT-2 = (Arylamin-)N-Acetyltransferase 2; G6PD = Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase; ME = Mikrosomale Epoxihydrolase; PCE = Pseudocholinesterase; TPMT = Thiopurin-S-Methyltransferase; GST = Glutathiontransferase;

Literatur

• 1 Brockmoeller J, Roots I. Assessment of liver metabolic function. Clinical implications.  Clin Pharmacokinet. 1994;  27 216-248
• 2 Ensom M HH, Chang T KH, Patel P. Pharmacogenetics. The therapeutic drug monitoring of the future?.  Clin Pharmacokinet. 2001;  40 783-802
• 3 Flockhart D A. Cytochrome P450 drug interaction table. http://www.medicine.iupui.edu/flockhart. Last update 2002
• 4 Furuta T, Takashima M, Shirai N, Takashima M. et al . Effect of genotypic differences in CYP 2C19 on cure rates for helicobacter pylori infection by tripple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin and clarithromycin.  Clin Pharmacol Ther. 2001;  69 158-168
• 5 Gsur A, Haidinger G, Hollaus P. et al . Genetic polymorphism of CYPA1 and GSTM1 and lung cancer risk.  Anticancer Res. 2001;  21 2237-2242
• 6 Goldstein J A. Clinical relevance of genetic polymorphism in the human CYP2C subfamiliy.  Br J Clin Pharmacol. 2001;  52 349-355
• 7 Han X M, Zhou H H. Polymorphism of CYP 450 and cancer susceptibility.  Acta Pharmacol Sin. 2000;  21 672-679
• 8 Kirchheiner J. et al . CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation specific dosages.  Acta Psychiatr Scand. 2001;  104 173-192
• 9 Kivisto K T, Kroemer H K, Eichelbaum M. The role of human cytochrome P450 enzymes in the metabolism of anticancer agents: implication for drug interactions.  Br J Clin Pharmacol. 1995;  40 523-530
• 10 Kröplin T, Weyer N, Gutsche S, Iven H. Thiopurine S-methyltransferase activity in human erythrocytes: a new HPLC-method using 6-thioguanine as substrate.  Eur J Clin Pharmacol. 1998;  54 265-271
• 11 van Kuilenburg A B, Muller E W, Haasjes J. et al . Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in patients with severe 5-fluorouracil-associated toxicity.  Clin Cancer Res. 2000;  6 4705-4712
• 12 Martinez C, Garcia-Martin E, Ladero J M. et al . Association of CYP2C9 genotypes leading to high enzyme activity and colorectal cancer risk.  Carcinogenesis. 2001;  22 1323-1326
• 13 Martin-Facklam M, Drewe J, Haefeli W E. Arzneimittel-Interaktionen am Cytochrom-P-450-System.  Dtsch Med Wochenschr. 2000;  3 63-67
• 14 Neber D W, Roe A L. Ethic and genetic differences in metabolism genes and risk of toxicity and cancer.  Sci Total Environ. 2001;  274 93-102
• 15 Phillips K A, Veenstra D L, Oren E, Lee J K, Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions.  JAMA. 2001;  286 2270-2279
• 16 Pirmohamed M, Park B K. Genetic susceptibility to adverse drug reactions.  Trends Pharmacol Sci. 2001;  22 298-305
• 17 Pirmohamed M. Pharmacogenetics and pharmacogenomics.  Br J Clin Pharmacol. 2001;  52 345-347
• 18 Rieder M J, Shear N H, Kanee A, Tang B K, Spielberg S P. Prominence of a slow acetylator phenotype among patients with sulfonamide hypersensitivity reactions.  Clin Pharmacol Ther. 1991;  49 13-17
• 19 Roots I, Brockmüller J. Pharmakogenetik. 4. Auflage, Steinkopf-Verlag Darmstatt In: Rietbrock N, Staib AH, Loew D (Hrsg.) Klinische Pharmakologie - Arzneitherapie 2001: 64-79
• 20 Schwab M, Marx C, Zanger U M, Eichelbaum M. Pharmakogenetik der Zytochrom-P-450-Enzyme.  Dtsch Ärztebl. 2002;  8 B400-B406
• 21 Steijns L SW, van der Weide J. Ultrarapid drug metabolism: PCR based detection of CYP2D6 gene duplication.  Clin Chem. 1998;  44 914-917
• 22 Xie H G, Kim R B, Wood A JJ, Stein M. Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response.  Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001;  41 815-850