Toxische epidermale Nekrolysen (Arzneimittel-induziertes Lyell-Syndrom)

Therapie

Die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) ist gekennzeichnet durch einen häufig dramatischen Verlauf und hohe Letalität. Sepsis (hauptsächlich verursacht durch Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeruginosa) ist die mit Abstand häufigste Todesursache. Prognostisch ungünstig sind eine großflächige Ausdehnung der Blasenbildung, schwere Begleiterkrankungen sowie ein höheres Lebensalter. Das therapeutische Vorgehen ist umstritten. Vor allem die extreme Seltenheit und die nach wie vor unklare Pathogenese der Erkrankung erschweren die Durchführung von kontrollierten Therapiestudien. Auch muss die Entscheidung hinsichtlich einer bestimmten Therapie zu einem frühen Zeitpunkt getroffen werden, wobei gerade im Anfangsstadium nicht immer eindeutig erkennbar ist, ob sich letztlich ein SJS oder eine TEN entwickeln wird. [7] [11] [12].

Räumliche Unterbringung

Patienten mit einer ausgedehnten TEN (v. a. bei deutlicher Lungenbeteiligung und schwerwiegenden Begleiterkrankungen) sollten der Intensivabteilung eines Verbrennungszentrums zugeführt werden. Bei flächenmäßig weniger ausgeprägten Fällen und relativ gutem AZ genügt die stationäre Therapie in einer dermatologischen Klinik mit entsprechender Infrastruktur und TEN-Therapiererfahrung in Umkehrisolation [5-7] [12].

Systemische medikamentöse Therapie Tab.1 Glukokortikosteroide (GK) Die systemische Applikation ist umstritten, zumal es nicht selten unter GK-Medikation (aufgrund einer vorbestehenden Erkrankung) zu einer TEN-Manifestation kam 12. In einer älteren, unkontrollierten Studie wurden 15 SJS-/TEN-Patienten mit einer Gruppe von 15 Patienten verglichen, die keine GK bekamen 3. Die Letalität in der zweiten Gruppe lag deutlich niedriger als in der GK-Gruppe, bei gleicher Sepsishäufigkeit. Die Aussagefähigkeit dieser viel zitierten Studie ist stark eingeschränkt v. a. wegen der Vermischung und Ungleichverteilung der SJS- und TEN-Patienten sowie der unterschiedlichen Altersstruktur (GK-Patienten im Durchschnitt 9 Jahre älter). Außerdem waren in der GK-freien Gruppe 11 von 15 Patienten bereits vor der Aufnahme mit GK vorbehandelt, so dass das Ergebnis als Argument für eine kurze frühzeitige Kortikoid-Medikation interpretiert werden kann. Wir setzen GK in der Initialphase vor Manifestation der großflächigen Epidermolyse über maximal 7 Tage ein 5 12 14 . Tab. 1 Toxische epidermale Nekrolyse (TEN): Systemische medikamentöse Therapie der Akutphase. Glukokortikosteroide (Initialphase mit wenigen Blasen) z. B. Tag 1 - 6: 250, 100, 100, 100, 50, 20 mg Prednisolon-Äquivalente (CAVE:hochdosierte Langzeitthapie) Polyvalentes humanes 7-S-Immunglobulin G (0,4 - 0,75 g/kg KG i. v.) über 4 - 7 Tage; (CAVE: gelegentlich passagere Temperaturerhöhung!) Acetylcystein (3x600 mg p. o., s. u.) Alternativ in derAkutphase (Monotherapie oder als Kombination): N-Acetylzystein (4 x 2 g i. v. tgl.) über ca. 1 Woche; Ciclosporin A (4-5 mg/kg KG tgl.) über ca. 1 Woche; Plasmapherese (2-5 Zyklen, 2-tägig, kompletter Plasmaaustausch pro Zyklus); Analgesie Zentral wirksame Analgetika, Auswahl nach Anamnese Thromboseprophylaxe Standardheparin (2- bis 3-mal täglich 5.000 Einheiten s. c. oder i. v.), alternativ niedermolekulares Heparin (1- bis 2-mal täglich 1 750 - 3 000 Anti-FXa-Einheiten s. c.) Expektorantien (Acetylcystein p. o.) Antibiotika Bei klinischem Sepsis-Veracht, bei spezifisch nachgewiesenen Erregern, Leukopenie (prophylaktisch), dabei Auswahl wenigverdächtiger Substanzen (Macrolide, Imipenem). Tab. 2 Toxische epidermale Nekrolyse (TEN): Allgemeine therapeutische Maßnahmen. Stationäre Aufnahme (Einzelzimmer/Umkehrisolation; Basisdiagnostik) Dermatologische Klinik mit Therapieerfahrung, ggf. Intensivstation/Verbrennungszentrum (v. a. bei deutlicher pulmonaler Beteiligung) Aufnahme-Reinigungsbad (siehe auch Tab. 3 ) Sofortiges Absetzen aller vital nicht indizierten bzw. verdächtigen Medikamente Lagerung im Spezialbett mit variablen Lagerungsmöglichkeiten und Temperatureinstellung (Luftkissenbett) Kardiales Monitoring (EKG), Pulsoxymeter Ggf. intravenöse Zugänge (so kurz wie möglich) Blasenkatheter nur bei Harnretention Volumen-, Elektrolyt- und Kolloidausgleich (kontrolliert nach Ausscheidung, ZVD, Serumelektrolyten und -Albumin) In den ersten 24 h: z. B. modifizerites EVANS-Schema: 0,7 - 1,0 ml Ringer- oder isotonische NaCl-Lösung/kg KG/% KOF sowie 1 ml/kg KG/% KOF einer 4 %igen Humanalbumin-Lsg. Magensonde bzw. parenterale hochkalorische und proteinreiche Ernährung Ulkusprophylaxe (z. B. Sucralfat, Magaldrat p. o.) Maschinelle Beatmung/maschinell unterstützte Spontanatmung (falls indiziert) Physiotherapie (ab dem ersten Tag, einschließlich Atemgymnastik) Humane Immunglobuline (HIG) Gepoolte humane Immunglobuline (IgG als Hauptfraktion) blockieren spezifisch den Fas-Apoptose-Rezeptor und verhindern den Fas-Liganden-mediierten Zelltod. In einer offenen, nicht kontrollierten multizentrischen Studie wurden 7 SJS- und 3 TEN-Patienten mit HIG (0,2 - 0,75 g/kg KG i. v. über jeweils 4 Tage) behandelt. In allen Fällen wurde eine rasche Unterbrechung der Progression innerhalb von 1 - 3 Tagen sowie ein schnelles Abheilen der Hautveränderung beobachtet (15, L. French: persönl. Mitteilung). Der positive Effekt der HIG-Behandlung wird durch weitere kasuistische Mitteilungen belegt 5 13. So wurden von unserer Arbeitsgruppe 3 Patienten (26, w, 86 % KOF; 52, m, 68 % KOF, Bronchialkarzinom mit Hirnmetastasen; 40, w, 59 % KOF, Epilepsie) jeweils unmittelbar nach Manifestation der Epidermolyse mit HIG (Venimmun N®, 0,4 g/kg KG i. v.) über 3 bis 5 Tage (kombiniert mit Steroiden) erfolgreich behandelt. Bei den beiden erstgenannten Patienten 5 basierten die Therapieversuche auf seit längerem bekannte immunmodulatorische Wirkungen von HIG (u. a. Depression der peripheren Lymphozyten, Hemmung der Produktion von TNF-α und IL-1, Fc-Rezeptorblockade an Makrophagen). HIG können zu einer passageren Temperaturerhöhung und somit zu diagnostischen Problemen führen (DD: Sepsis, DD: Fieberschübe im Rahmen der TEN). Ciclosporin A (CsA) Unter der Annahme einer durch zytotoxische T-Lymphozyten vermittelten Reaktion wurde CsA in Analogie zur bewährten Therapie der GvHD in einzelnen Fällen zusammen mit GK oder als Monotherapeutikum erfolgreich über 2 - 4 Wochen eingesetzt (4 mg/kg KG/tgl.) 9. CsA hemmt die Apoptose. N-Acetylzystein (NAC) und Pentoxifyllin NAC (2 g/6 h i. v.) mit und ohne Pentoxifyllin soll die αTNF- (NAC, Pentoxifyllin), IL-1 β-Produktion und T-Zell-Proliferation (Pentoxifyllin) unterdrücken sowie intermediäre hochreaktive Peroxiden (NAC) abfangen 10. Plasmapherese Die Plasmapherese wurde in der Initialphase eingesetzt in der Vorstellung, noch nicht näher definierte Mediatoren im Serum zu entfernen. Meist wurde eine rasche und eindrucksvolle Besserung der Patienten schon nach der 2. Behandlung beobachtet 1. Cyclophosphamid Cyclophosphamid (100 - 300 mg tgl. i. v.) allein wie auch in Kombination mit GK hat in Einzelfällen zu einer jeweils dramatischen Besserung innerhalb von wenigen Tagen geführt 2. Andererseits induziert Cyclophosphamid die Apoptose und könnte theoretisch das Fortschreiten der TEN begünstigen. Infektionsabwehr Eine prophylaktische Antibiotika-Gabe erscheint allenfalls bei immunsupprimierten Patienten sinnvoll. Nach Keimnachweis (Blutkulturen, tägliche Katheter- und Wundabstriche) und bei Symptomen ist eine möglichst spezifische Therapie anzustreben, wobei Präparate mit niedriger sensibilisierender Potenz (z. B. Makrolide) zu bevorzugen sind 7 11 12. Bei immunsupprimierten Patienten ist der Einsatz von HIG indiziert, vor allem, wenn der IgG-Spiegel weniger als 400 mg/dl beträgt. Analgesie und Thromboseprophylaxe Schmerzen müssen konsequent mit zentral wirksamen Analgetika behandelt werden 7 11 12. Die Thromboseprophylaxe richtet sich nach dem Grad der Immobilisation und den Begleiterkrankungen Tab. 1.

Allgemeine therapeutische Maßnahmen Tab. 2

Die starken Flüssigkeitsverluste können unbehandelt zum Schock führen. Da es im Verlauf einer TEN im Gegensatz zu einer thermischen Hautschädigung nicht zu einer Freisetzung von vasoaktiven Mediatoren kommt, richtet sich die Substitution nach der Ausscheidung, dem ZVD, der Konzentration von Serum- und Urinelektrolyten sowie den Hb-, Hk-(GI-Blutung?) und Eiweißwerten. Es wird empfohlen, in den ersten 24 h etwa 2/3 der gemäß der üblichen Verbrennungsformeln erforderlichen Flüssigkeitsmenge zu applizieren. Die ausgeprägten Eiweißverluste in der Akutphase müssen substituiert werden (täglich 3 - 4 g Protein/kg KG), zumal ein niedriger Serumeiweißspiegel auch die Pharmakokinetik beeinflusst.

Tab. 3 Toxische epidermale Nekrolyse (TEN): Externe therapeutische Prinzipien. Aufnahme-Reinigungsbad (Analgesie!) PVP-Jod-Lsg. (1 - 2 %), Kaliumpermanganat (0,05 - 0,1 %, entsprechend 80 - 160 mg/l), hypertone (5,0 %) NaCl-Lsg., dabei Abtragung verschmutzter nekrotischer Blasenreste, sterile Punktion großer Blasen ( > 5cm), Belassen kleinerer intakter Blasen Antiseptika: PVP-Jod (1 - 2 %), Methylviolett (Pyoktanin), Eosin (0,1 - 0,5 %),oder Kaliumpermanganat jeweils 0,05 - 0,1 % Dermisdeckung Polydimethylsiloxan-/Nylon-Folie (Biobrane® und Biobrane L®, v. a. bei großflächiger Epidermolyse), silikonbeschichtete Polyamidfolie (Mepitel®), Silber-impregnierter Aktivkohleverband (Actisorb Plus®) Metallinierte Folien (als Daunen und Bettunterlagen) Ophtalmologisch-fachärztliche Kontrolle (In der Akutphase täglich) und Augenprophylaxe Lösen von Adhäsionen mit Glasstab, künstliche Tränenflüssigkeit, glukokortikosteroid- und antibiotikahaltige Ophthalmika (anfangs 2-stündlich im Wechsel), ggf. harte Skleralschalen Schleimhautpflege (Mund, Nase, Genitale) PVP-Jod (1 - 2 %), Kaliumpermanganat (0,05 %), Chlorhexidin (0,05 %), isotonische oder hypertone (5,0 %) NaCl-Lösung Keine topische Anwendung verdächtiger oder irritativ-toxischer Substanzen (z. B. Silbersulfadiazin, PVP-Jod-Salbengaze) Kein Pflaster oder adhäsive Dressings

Ernährung und Flüssigkeitszufuhr sollten nach Möglichkeit oral oder über Magensonde (bei Ulzerationen im Ösophagus) erfolgen. Bei schwerkranken Patienten ist die Magenentleerung verlangsamt, so dass bei Verabreichung größerer Flüssigkeits- und Nahrungsmittelmengen die Aspirationsgefahr steigt [5] [7] [12] .

Wesentlich ist die Lagerung des Patienten in einem druckentlastenden beheizbaren Spezialbett mit variablen Lagerungsmöglichkeiten (Luftkissenbett). Die optimale Umgebungstemperatur beträgt 30 - 33 ˚C. Der konstante warme Luftstrom in den Kissen führt allerdings zu einer erhöhten Perspirtatio insensibilis, die pro Tag mehrere Liter betragen kann (bei der Bilanzierung berücksichtigen!), [5] [7] [12] .

Externe therapeutische Maßnahmen Tab. 3

Diese orientieren sich an Prinzipien der Behandlung von oberflächlichen Verbrühungen/Verbrennungen und haben den Schutz der eröffneten Dermis vor einer weiteren Schädigung als Ziel, insbesondere aber die Prävention einer prognostisch so entscheidenden Bakteriämie und Septikämie. Bei merklicher Verunreinigung der Haut empfiehlt sich bei Aufnahme eine vorsichtige Reinigung des gesamten Integuments (Reinigungsbad; zuvor Abstriche zur mikrobiologischen Diagnostik!)). Nachfolgend müssen die offenen Areale relativ trocken gehalten werden. Die Re-Epithelisierung wird durch Meiden von toxisch-irritativen Detergentien und zu starker Austrocknung erleichtert. Die Applikation von Pflastern ist streng kontrainduziert [5] [7] [11] [12] .

Antiseptika Wir bevorzugen die nachfolgend aufgeführten Antiseptika: Polyvidon-Jod (PVP-Jod) zeigt das breiteste Wirkungsspektrum (bakterizid, fungizid, viruzid) und ist auch gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus Stämme und Pseudomonas aerugenosa wirksam 4. Eine mit isotonischer NaCl-Lsg. verdünnte handelsübliche wässrige PVP-Jod-Lösung zeigt einen sehr guten Kompromiss zwischen der erwünschten antimikrobiellen Wirkung und der lokalen (Hemmung der Zellproliferation) und systemischen Nebenwirkungen. Triphenylmethan-Farbstoffe (Pyoktanin (Methylviolett) und Eosin) zeigen eine gute Wirkung gegen grampositive Bakterien (v. a. Staphylococcus aureus einschließlich Methicillin-resistente Stämme, A- und B-Streptokokken) und Pilze (v. a. Candida albicans). Konzentrationen > 0,5 % und eine zu häufige Anwendung im intertriginösen Bereich und auf Schleimhäuten können zu Nekrosen führen. Bei einer Applikation auf Granulationsgewebe oder auf Ulzerationen kann es zu einer Tätowierung tieferer Hautschichten kommen, weshalb man von einer Anwendung im Gesichtsbereich absehen sollte 4. Kaliumpermanganat (bakterizid, schwache fungizid) wirkt zusätzlich adstringierend, ist aber gegen Pseudomonas- und Proteus-Spezies wenig wirksam 4. Wundkonditionierung und Wundauflagen Bewährt hat sich das Abtragen rupturierter verschmutzter Blasen und das Belassen der intakten Blasen. Eine adäquate Deckung der freigelegten Dermis reduziert den Flüssigkeitsverlust, die Schmerzen und die Gefahr einer übermässigen bakteriellen Besiedelung des Wundbettes. Biologische Materialien (Xeno- und Allotransplantate) sind selten verfügbar und extrem teuer, vor allem aber bieten sie keine Vorteile gegenüber synthetischen Wundauflagen. Zur Deckung größerer epithelfreier nicht superinfizierter Areale haben sich biokompatible Polydimethylsiloxan-haltigen nicht klebende Folien (Biobrane®) vielfach bewährt 5 7 11 12 . Gut bewährt haben sich auch fein perforierte Folien aus silikonbeschichtetem Polyamid (Mepitel®) in Kombination mit Silber-impregnierten Aktivkohleverbänden (z. B. Actisorb®). Schleimhautversorgung: a) Augenversorgung In der Akutphase ist eine tägliche ophthalmologische Kontrolle obligat. Verklebungen müssen schnellsten mit einem Glasstab (unter Lokalanästhesie!) gelöst werden (ggf. Prophylaxe mit harten Skleralschalen). Als Basisbehandlung werden 2 - 4stündlich glukokortikosteroidhaltige und antimikrobiell wirksame Salben und Tropfen sowie künstliche Tränenflüssigkeit verabreicht. Da bei etwa 5 - 10 % der TEN-Patienten langfristig mit einer Beeinträchtigung der Sehfunktion gerechnet werden muss (siehe Teil 1), sollten poststationär ophthalmologische Kontrollen in monatlichen Abständen über ein Jahr erfolgen. b) Mund, Nase und Genitale Diese müssen täglich inspiziert und gereinigt werden (Tab. 3). Bei Patientinnen ist sehr häufig die Vulva, (viel seltener auch die Vagina) beteiligt. Wichtig ist eine engmaschige gynäkologische Nachsorge, da sich Vernarbungen und Synechien auch viele Monate nach Abheilung der TEN manifestieren können. Die Applikation eines Steroid-Gels kann möglicherweise eine Besserung hinsichtlich der Spätfolgen bringen 8.

1 Teil 1: Diagnostik erschien im vorherigen Heft (Nr. 6)

Literatur

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1 Teil 1: Diagnostik erschien im vorherigen Heft (Nr. 6)

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