Klin Monatsbl Augenheilkd 2017; 234(05): 662-669
DOI: 10.1055/s-0043-105137
Experimentelle Studie
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Einfluss von Alterung auf Schweregrad und antientzündliche Therapie des experimentellen Trockenen Auges

Influence of Aging on Severity and Anti-Inflammatory Treatment of Experimental Dry Eye Disease
Philipp Steven
1  Zentrum für Augenheilkunde, Uniklinik Köln
2  Exzellenzcluster: Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases, CECAD, Universität zu Köln
,
Tobias Braun
1  Zentrum für Augenheilkunde, Uniklinik Köln
2  Exzellenzcluster: Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases, CECAD, Universität zu Köln
,
Sonja Krösser
3  Preclinical and Clinical Development, Novaliq GmbH, Heidelberg
,
Uta Gehlsen
1  Zentrum für Augenheilkunde, Uniklinik Köln
2  Exzellenzcluster: Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases, CECAD, Universität zu Köln
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

eingereicht 23 January 2017

akzeptiert 14 February 2017

Publication Date:
15 May 2017 (online)

Zusammenfassung

Hintergrund Alterung ist ein wichtiger, bislang in Bezug auf therapeutische Maßnahmen jedoch nur unzureichend berücksichtigter Faktor beim Trockenen Auge. Altersabhängige Änderungen in der Funktion des Immunsystems lassen uns davon ausgehen, dass antientzündliche Therapiemaßnahmen Schwankungen in Bezug auf Wirkstoff, Wirkeintritt und Wirkstärke nach sich ziehen. Ziel der Studie war es, am Modell des experimentellen Trockenen Auges altersbezogene Unterschiede der antientzündlichen Therapie zu analysieren.

Methoden Ein experimentelles Trockenes Auge (sog. Desiccating Stress Model) wurde an 12 Wochen („jung“) und 12 Monate („alt“) alten weiblichen BALB/c-Mäusen induziert. Das Trockene Auge wurde anschließend mit 0,05% Ciclosporin/F4H5 (Novaliq), F4H5 allein, 0,05% Ciclosporin (Restasis®, Allergan) und Dexamethason (Monodex®, Thea Pharma) über 3 Wochen behandelt. Eine Kontrollgruppe erhielt keine Therapie. Es wurden Tränensekretion, Fluoresceinanfärbbarkeit der Hornhaut an insgesamt 5 Zeitpunkten sowie die Becherzellzahl der Konjunktiva histologisch am Ende des Versuchs analysiert.

Ergebnisse Im Vergleich zu nicht behandelten Tieren zeigen alte Mäuse ein signifikant stärkeres Trockenes Auge als junge Tiere. In der Therapie sprechen alte Tiere signifikant später an als junge Tiere. Im Vergleich der verwendeten Substanzen zeigt Ciclosporin/F4H5 in Bezug auf die Fluoresceinanfärbbarkeit ein schnelleres Ansprechen schon nach 1 Woche Therapie gegenüber den anderen Gruppen. Ebenso war diese Substanz bei der Tränensekretion und der Zahl der Becherzellen den anderen Gruppen und auch gegenüber jungen Tieren überlegen.

Schlussfolgerungen Diese experimentellen Daten implizieren, dass Alterung in der klinischen Beurteilung von Patienten mit Trockenem Auge berücksichtigt werden sollten. Weiterhin bestehen experimentelle Unterschiede zwischen Substanzklassen wie Calcineurinantagonisten und Steroiden, aber auch Unterschiede zwischen unterschiedlichen Substanzformulierungen, die in präklinischen und klinischen Studien berücksichtigt werden sollten.

Abstract

Purpose Aging is an important factor in dry-eye disease that has not been studied in the context of therapeutic measures. Aging-associated modifications of the ocular immune system implicate that anti-inflammatory therapies may act differently among younger individuals in terms of onset and effect of different substances. The goal of this study was to determine differences in clinical phenotype and topical anti-inflammatory therapy using a desiccating stress mouse model.

Methods An experimental dry-eye disease (desiccating stress model) was induced in 12-week and 12-month-old female BALB/c mice. Topical therapy included 0.05% cyclosporine/F4H5 (Novaliq), F4H5, 0.05% cyclosporine (Restasis®, Allergan) and dexamethasone (Monodex®, Thea Pharma) for 3 consecutive weeks. A control group received no therapy whatsoever. Readout parameters included tear secretion, corneal fluorescein staining at 5 timepoints and histological analysis of goblet cell count at the end of the experiments.

Results The older mice demonstrated a significantly stronger dry eye phenotype than the younger mice. Following therapy, the older mice responded to topical anti-inflammatory therapy significantly later than the younger individuals. Regarding the different substances used, cyclosporine/F4H5 showed a significantly faster decrease in corneal fluoresceine staining after only 1 week of therapy in comparison to all other groups. This substance was also superior regarding tear secretion and goblet cell count in age matched groups and in comparison to younger mice.

Conclusions These experimental data support the implication that aging should be considered as an important factor in daily clinical practice. Furthermore, the differences found between substance classes, such as calcineurin antagonists and steroids, as well as different drug formulations, should be considered in future pre-clinical and clinical trials.