Langzeitwirkung von Dapagliflozin bei Typ-2-Diabetikern unter hoch dosierter Insulintherapie^[*]

Zusammenfassung

Hintergrund: Patienten, deren Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) sich trotz hoher Insulindosierung nicht ausreichend einstellen lässt, stellen eine besondere Herausforderung dar, da mit zunehmender Insulindosis auch das Risiko für Hypoglykämien und Gewichtszunahme steigt. Dapagliflozin, ein selektiver Inhibitor des Natrium-Glukose-Kotransporters 2 (SGLT-2), der die renale Glukoseausscheidung steigert und den Blutzuckerspiegel insulinunabhängig senkt, kann die Blutzuckerkontrolle möglicherweise verbessern und gleichzeitig das Risiko einer Insulineskalation und der damit verbundenen Gewichtszunahme abschwächen.

Zielsetzung: Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Add-on-Therapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem T2DM  unter Insulin ± oralen Antidiabetika.

Studiendesign: 24-wöchige randomisierte, allseits (für Patienten, Prüfer, klinische Monitore, Studiensponsor) verblindete, placebokontrollierte, multizentrische Studie mit 24-wöchiger Extensionsphase. Eine weitere, 56-wöchige Verlängerungsperiode läuft noch. Die Verlängerungsphasen werden für die Patienten, Prüfer und klinischen Monitore weiter verblindet durchgeführt (ClinicalTrials.gov Nr. NCT00673231).

Durchführung: vom 30.  April 2008 bis 19.  November 2009 in 126 europäischen und nordamerikanischen Studienzentren.

Patienten: Unzureichend eingestellte Typ-2-Diabetiker mit ≥ 30 IE/Tag Insulin ± ≤ 2 oralen Antidiabetika.

Intervention: 808 Patienten wurden mithilfe eines computergenerierten Schemas im Verhältnis 1 : 1 : 1 : 1 randomisiert und einer 48-wöchigen Behandlung mit Placebo oder Dapagliflozin 2,5 mg/Tag, 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag zugeteilt.

Messparameter: Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Änderung des HbA_1c (Hämoglobin A_1c) zwischen Ausgangswert und Woche 24 im Vergleich zu Placebo. Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsparameter waren die Änderungen von Körpergewicht, Insulindosis und Nüchternblutzucker bis Woche 24. Während der 24-wöchigen Extensionsphase wurden diese Parameter erneut gemessen. Sicherheit und Verträglichkeit wurden im gesamten Verlauf beider 24-Wochen-Perioden bewertet.

Ergebnisse: Ausgewertet wurden die Daten von 800 Patienten. Nach 24 Wochen war der mittlere HbA_1c unter Dapagliflozin um 0,79–0,96 % und unter Placebo um 0,39 % zurückgegangen (mittlerer Unterschied zwischen Dapagliflozin und Placebo −0,40 % [95 %-KI −0,54 %, −0,25 %] für 2,5 mg, −0,49 % [95 %-KI −0,65 %, −0,34 %] für 5 mg und −0,57 % [95 %-KI −0,72 %, −0,42 %] für 10 mg). Die tägliche Insulindosis reduzierte sich unter Dapagliflozin um 0,63–1,95 Einheiten und nahm unter Placebo um 5,65 Einheiten zu (mittlerer Unterschied zwischen Dapagliflozin und Placebo −7,60 IE [95 %-KI −10,32, −4,87] für 2,5 mg, −6,28 IE [95 %-KI −8,99, −3,58] für 5 mg und −6,82 IE [95 %-KI −9,56, −4,09] für 10 mg). Das Körpergewicht nahm unter Dapagliflozin um 0,92–1,61 kg ab und unter Placebo um 0,43 kg zu (mittlerer Unterschied zwischen Dapagliflozin und Placebo −1,35 kg [95 %-KI −1,90, −0,80] für 2,5 mg, −1,42 kg [95 %-KI −1,97, −0,88] für 5 mg und −2,04 kg [95 %-KI −2,59, −1,48] für 10 mg). Diese Wirkungen blieben bis Woche 48 erhalten. In der gepoolten Dapagliflozin-Gruppe wurden eine oder mehr hypoglykämische Episoden bei 56,6 % vs. 51,8 % in der Placebo-Gruppe beobachtet (Unterschied zwischen Dapagliflozin insgesamt und Placebo 4,8 %; 95 %-KI −3,3 %, 12,8 %), Hinweise auf Genitalinfektion bei 9,0 % vs. 2,5 % (Unterschied zwischen Dapagliflozin insgesamt und Placebo 6,5 %; 95 %-KI 1,2 %, 12,4 %) und Hinweise auf eine Harnwegsinfektion (HWI) bei 9,7 % vs. 5,1 % (Unterschied zwischen Dapagliflozin insgesamt und Placebo 4,6 %; 95 %-KI −1,3 %, 11,1 %). Die meisten Ereignisse mit Hinweisen auf eine Genital- oder Harnwegsinfektion traten in den ersten 24 Wochen der Behandlung auf.

Limitationen: Die Insulindosis wurde nicht entsprechend eines Zielwerts titriert.

Schlussfolgerungen: Unter Dapagliflozin als Add-on-Therapie zu Insulin verbessert sich die Blutzuckerkontrolle, bei stabiler Insulindosis und gleichzeitiger Gewichtsreduktion ohne Zunahme schwerer Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetikern mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Insulin ± oralen Antidiabetika.

Finanzierung durch: AstraZeneca und Bristol-Myers Squibb.

Abstract

Background: Dapagliflozin, a selective inhibitor of sodium–glucose cotransporter 2, may improve glycemic control with a lower dose of insulin and attenuate the associated weight gain in patients with inadequate control despite high doses of insulin.

Objective: To evaluate the efficacy and safety of adding dapagliflozin therapy in patients whose type 2 diabetes mellitus is inadequately controlled with insulin with or without oral antidiabetic drugs.

Design: A 24-week, randomized, placebo-controlled, multicenter trial followed by a 24-week extension period. An additional 56-week extension period is ongoing. (ClinicalTrials.gov registration number: NCT00673231)

Setting: 126 centers in Europe and North America from 30 April 2008 to 19 November 2009.

Patients: 808 patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus receiving at least 30 U of insulin daily, with or without up to 2 oral antidiabetic drugs.

Intervention: Patients were randomly assigned in a 1:1:1:1 ratio and allocated with a computer-generated scheme to receive placebo or 2.5, 5, or 10 mg of dapagliflozin, once daily, for 48 weeks.

Measurements: The primary outcome was change in hemoglobin A_1c from baseline to 24 weeks. Secondary outcomes included changes in body weight, insulin dose, and fasting plasma glucose level at 24 weeks and during the 24-week extension period. Adverse events were evaluated throughout both 24-week periods.

Results: 800 patients were analyzed. After 24 weeks, mean hemoglobin A_1c decreased by 0.79 % to 0.96 % with dapagliflozin compared with 0.39 % with placebo (mean difference, −0.40 % [95 % CI, −0.54 % to −0.25 %] in the 2.5-mg group, −0.49 % [CI, −0.65 % to −0.34 %] in the 5-mg group, and −0.57 % [CI, −0.72 % to −0.42 %] in the 10-mg group). Daily insulin dose decreased by 0.63 to 1.95 U with dapagliflozin and increased by 5.65 U with placebo (mean difference, −7.60 U [CI, −10.32 to −4.87 U] in the 2.5-mg group, −6.28 U [CI, −8.99 to −3.58 U] in the 5-mg group, and −6.82 U [CI, −9.56 to −4.09 U] in the 10-mg group). Body weight decreased by 0.92 to 1.61 kg with dapagliflozin and increased by 0.43 kg with placebo (mean differences, −1.35 kg [CI, −1.90 to −0.80 kg] in the 2.5-mg group, −1.42 kg [CI, −1.97 to −0.88 kg] in the 5-mg group, and −2.04 kg [CI, −2.59 to −1.48 kg] in the 10-mg group). These effects were maintained at 48 weeks. Compared with the placebo group, patients in the pooled dapagliflozin groups had a higher rate of hypoglycemic episodes (56.6 % vs. 51.8 %), events suggesting genital infection (9.0 % vs. 2.5 %), and events suggesting urinary tract infection (9.7 % vs. 5.1 %).

Limitation: Insulin doses were not titrated to target, and the study was not designed to evaluate long-term safety.

Conclusion: Dapagliflozin improves glycemic control, stabilizes insulin dosing, and reduces weight without increasing major hypoglycemic episodes in patients with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus.

Primary Funding Source: AstraZeneca and Bristol-Myers Squibb.

Copyright 2012 by the American College of Physicians Inc. All rights reserved. Reproduced by permission of the American College of Physicians Inc. Originalartikel: Wilding JP et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012; 156: 405-415; DOI: 10.1059/0003-4819-156-6-201203200-00003Übersetzt von Katja Rohwedder und LS-Localise, Christina Binz, Roland Rist und Christian Klem.

Die Publikationskosten für diesen Beitrag wurden von AstraZeneca und Bristol-Myers Squibb übernommen.

Schlüsselwörter

Dapagliflozin - SGLT-2-Inhibitoren - Typ-2-Diabetes

Keywords

dapagliflozin - SGLT-2-inhibitors - type 2 diabetes

^* Quelle der Originalpublikation: Ann Intern Med 2012; 156:405-415

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