Zusammenfassung
An Hand von 52 Doppelbestimmungen wurden die bei intramuskulärer Chloramphenicol-Therapie mit verschiedenen Dosierungen erreichbaren Serumkonzentrationen untersucht. Zur größtmöglichen Sicherung der Meßwerte in allen in Frage kommenden Konzentrationsbereichen wurde jede Bestimmung im mikrobiologischen Plattendiffusionstest unter Verwendung des Bac. subtilis ATCC 6633 als Testkeim durchgeführt, wie auch parallel mit einem modifizierten chemischen Verfahren nach Levine und Fischbach. Auf die gleiche Weise wurden neben den Serumkonzentrationen die zugehörigen Urinspiegel bestimmt. — Prinzipiell stimmen die ermittelten Antibiotika-Spiegel mit denen nach oraler Applikation überein. Die Zuordnung dieser in vivo beobachteten Wirkstoffspiegel zur Chloramphenicol-Empfindlichkeit verschiedener Erregergruppen führt zur Beurteilungsgrundlage klinisch wichtiger Keime bei der Sensibilitätstestung in vitro. Die dabei formulierten Kriterien „hoch sensibel”, „sensibel” und „mäßig sensibel” charakterisieren den Keim nicht nur hinsichtlich seines allgemeinen Verhaltens gegenüber dem Antibiotikum, sondern stellen zugleich in Abhängigkeit vom in-vitro-Hemmwert die Dosierungsrichtlinien für die Praxis dar. Bei den als „HS” definierten Erregern mit Hemmwerten unter 4 Gamma pro ml (z. B. den meisten Salmonellen und Shigellen) dürfte die herkömmliche Dosierung von 2 Gramm p. d. die erforderlichen Spiegel gewährleisten. Die Therapie von Infektionen mit weniger empfindlichen Keimen (Hemmwerte zwischen 4 und 10 Gamma/ml, entsprechend den Prädikaten „S” und „MS”) verlangt dagegen Wirkstofftiter, die in bakteriostatisch ausreichender Höhe über genügend lange Zeit nur mit einer Dosierung von 1 Gramm Chloramphenicol i.m. alle sechs Stunden zu erzielen sind. — Die experimentell erhobenen Befunde sowie mikrobiologische Erwägungen über den Wirkungsmodus unterschiedlicher Spiegelverläufe (kontinuierlicher Hemmstofftiter oder Sägezahnkurve) bei bakteriostatisch wirkenden Antibiotika zeigen erneut die Bedeutung der Sensibilitätstestung als Voraussetzung einer gezielten und in ihrer Dosierung dem Resistenzverhalten des jeweiligen Erregers angepaßten Therapie.
Summary
The serum and urinary concentrations of chloramphenicol were determined in 52 instances after the intramuscular administration of the drug in different doses (single doses of 0.5 or 1.0 Gm. and of 0.5 or 1.0 Gm. every 6 hours for 3 doses). Duplicate determinations were made using both a microbiological test (plate diffusion with B. subtilis ATCC 6633 as test organism) and a chemical method (after Levine and Fischbach). In general, intramuscular administration gave values comparable to those reported after oral administration. — The sensitivity of various clinically important micro-organisms towards chloramphenicol is defined in terms of their in vivo and in vitro behaviour to various concentrations of the drug. “Highly sensitive” microorganisms are those inhibited at a serum level of 4 γ/ml. (most Salmonella and Shigella strains), which can usually be satisfactorily reached at a dose of 0.5 Gm. every 6 hours. “Sensitive” and “moderately sensitive” organisms, inhibited at a level of 4—10 γ/ml., require doses of 1 Gm. of chloramphenicol i.m. every 6 hours. — The observed results and a consideration of the therapeutic effects of different forms of serum-concentration curves (maintained versus up-and-down serum levels) of antibiotics which act by inducing bacteriostasis indicate anew the need for sensitivity tests of the causative organism in order to adjust dosages accordingly.
Resumen
El nivel de la substancia activa y los fundamentos microbiológicos de la terapia intramuscular de cloranfenicol
Valiéndonos de 52 determinaciones dobles, hemos examinado las concentraciones séricas que se pueden alcanzar en la terapia intramuscular de cloranfenicol con dosificaciones diferentes. A fin de lograr la máxima seguridad posible, en cuanto a los valores medidos se refiere, en todas las escalas de concentración que vinieran en cuestión, se realizó cada análisis cuantitativo en la prueba microbiológica de difusión en placa empleando el «Bac. subtilis ATCC 6633» como germen de ensayo así como paralelamente a un procedimiento químico modificado, según Levine y Fischbach. — De la misma manera se determinaron los correspondientes niveles de la orina, además de las concentraciones séricas. — En principio, los niveles de antibióticos averiguados concuerdan con los observados después de la aplicación oral. La clasificación de estos niveles de substancias activas observados «in vivo», en correspondencia con la sensibilidad al cloranfenicol de diversos grupos de agentes, da lugar al fundamento de enjuiciamiento de gérmenes de importancia clínica en la comprobación experimental de la sensibilidad «in vitro». Los criterios aquí formulados («muy sensible», «sensible» y «poco sensible») caracterizan el germen no solamente respecto de su comportamiento general frente al antibiótico, sino que al mismo tiempo y con dependencia del valor de inhibición «in vitro», dan las orientaciones para la dosificación en la práctica. Respecto a los agentes definidos como «muy sensibles», con valores de inhibición inferiores a 4 gamma por ml. (v. gr. la mayoría de los tipos de salmonela y de shigella), la dosificación tradicional de 2 grs. por día garantizará seguramente los niveles necesarios. En cambio, el tratamiento terapéutico de infecciones con gérmenes menos sensibles (valores de inhibición entre 4 y 10 gamma/ml., correspondiendo a las calcificaciones «s.» y «poco s.») exige títeres de substancia activa que se pueden obtener en magnitud bacteriostáticamente suficiente y durante un tiempo suficientemente largo, tan sólo con una dosificación de 1 gr. de cloranfenicol intramuscular cada seis horas. — Los hallazgos encontrados experimentalmente así como consideraciones microbiológicas sobre el modo de obrar diferentes transcursos de niveles (títer continuo de sustancia inhibidora o curva de dientes de sierra) en antibióticos de acción bacterioestática muestran de nuevo la importancia de la comprobación de la sensibilidad mediante el test como condición previa de una terapia dirigida y adaptada, en cuanto a su dosificación, al comportamiento del respectivo agente en relación con la resistencia.
