Zelluläre Immuntherapie: Ein neuer Ansatz in der Therapie des Mammakarzinoms

Zusammenfassung

Es ist bekannt, dass Tumoren Antigene tragen, die aufgrund genetischer und epigenetischer Veränderungen im Verlauf der Karzinogenese exprimiert werden und von T-Zellen als „fremd“ erkannt werden können. Auch für Brustkrebs wurden in letzter Zeit zahlreiche Antigene charakterisiert, die z. B. in extrem hohen Dichte (z. B. c-erb-B2) exprimiert werden oder aufgrund von Mutationen neu entstehen. Diese Antigene sind die Ziele von Immunisierungsstrategien („Krebs-Vakzinen“), die bisher hauptsächlich in Phase-I/II-Studien bei Brustkrebs-Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung (T4) durchgeführt werden. Dabei werden neben dem Abfragen des Nebenwirkungsprofils vor allem die Möglichkeiten der Aktivierung und Charakterisierung Tumorantigen-spezifischer T-Zellen erprobt sowie Kenntnisse über deren klinische Bedeutung gewonnen. Im Folgenden soll der Stand therapeutischer zellulärer Immunisierungskonzepte an den Frauenkliniken der Universitäten Heidelberg und Tübingen zusammengestellt werden. Dazu gehören Immunzell- oder Tumorzell-basierte Vakzinierungsstrategien, die zur Stimulation tumorspezifischer Effektor-T-Lymphozyten führen sollen. In der klinischen Erprobung ist der adoptive Transfer in vitro stimulierter, tumorreaktiver „Memory“-T-Zellen, die zuvor aus dem Knochenmark der Patientinnen gewonnen werden („passive“ Immunisierung). Weiterhin kommen Vakzinierungsstrategien mit immunogenen Tumorzellvarianten und Tumorantigen-beladenen dendritischen Zellen in ersten klinischen Prüfungen zum Einsatz („aktive Immunisierung“). Beide Konzepte konnten bereits in klinischen Prüfungen zeigen, dass sie machbar und gut verträglich sind. Im Weiteren soll nun die Effektivität dieser innovativen Strategien untersucht werden.

Abstract

Immunotherapeutic strategies (vaccination strategies) are mainly tested in phase I and II studies in late stage breast cancer patients (s. Rev. in Gückel, 2006 [[9]]). In those studies the assessment of feasibility and toxicity are the primary objectives. Assessment of the clinical benefit of immunotherapies is a secondary objective as well as the characterization of activated effector cells, especially tumorantigen-specific T cells. Here the authors present the state of the art regarding strategies of cellular immunotherapies performed as phase I and II studies at the Departments of Obstetrics and Gynecology of the University Hospital of Tuebingen and Heidelberg, Germany. Immunocell as well as tumor cell-based vaccinations, both leading to an activation of tumorantigen-specific effector T cells, are described here. In vitro stimulated tumorantigen-reactive autologous memory T cells derived from bone marrow are given to late stage breast cancer patients (“passive vaccination therapy”); breast cancer patients are also treated by immunologically active tumor cell-associated antigens or tumor antigen-pulsed antigen-presenting cells (“active vaccination therapy”).

Schlüsselwörter

Brustkrebs - Immunzellen - Immuntherapie

Key words

Breast cancer - immune cells - immunotherapy

Literatur

• 1 Beckhove P, Schuetz F, Diel I J, Solomayer E F, Bastert G, Förster J, Oberniedermayr M, Feuerer M, Bai L, Umansky V, Schirrmacher V. Effcient engraftment of human primary breast cancer transplants in NOD/Scid mice.  Int J Cancer. 2003;  105 444-453
• 2 Beckhove P, Feuerer M, Dolenc M, Schuetz F, Choi C, Sommerfeldt N, Schwendemann J, Ehlert K, Altevogt P, Bastert G, Schirrmacher V, Umansky V. Specifically activated memory T cell subsets from cancer patients recognize and reject xenotransplanted autologous tumors.  J Clin Invest. 2004;  114 67-76
• 3 Braun S, Vogl F D, Naume B, Janni W, Osborne M P, Coombes R C, Schlimok G, Diel I J, Gerber B, Gebauer G, Pierga J Y, Marth C, Oruzio D, Wiedswang G, Solomayer E F, Kundt G, Strobl B, Fehm T, Wong G Y, Bliss J, Vincent-Salomon A, Pantel K. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer.  N Engl J Med. 2005;  353 793-802
• 4 Feuerer M, Beckhove P, Bai L, Solomayer E F, Bastert G, Diel I J, Pedain C, Oberniedermar M, Schirrmacher V, Umansky V. Therapy of human tumors in NOD/ScCID mice with patient-derived reactivated memory T cells from bone marrow.  Nature. 2001;  4 452-458
• 5 Gückel B, Meuer S, Bastert G, Wallwiener D. Einsatz tumorassoziierter Antigene in der Immuntherapie und Immundiagnostik des Mammakarzinoms.  Geburtsh Frauenheilk. 2003;  64 130-139
• 6 Gückel B, Meyer G C, Rudy W, Batrla R, Meuer S C, Bastert G, Wallwiener D, Moebius U. Interleukin-12 requires initial CD80-mediated T-cell activation to support immune responses toward human breast and ovarian carcinoma.  Cancer Gene Therapy. 1999;  6 228-237
• 7 Gückel B, Stumm S, Kayser S, Rentzsch C, Gruber I, Marmé A, Huober J, Meuer S C, Wallwiener D. Eine CD80-modifizierte Tumorzelllinie als therapeutische Vakzine beim Mammakarzinom - Vakzinedesign und Studienkonzeption.  Zentralblatt Gynäkologie. 2002;  124 566-573
• 8 Gückel B, Stumm S, Rentzsch C, Marmé A, Mannhardt G, Wallwiener D. A CD80-transfected human breast cancer cell variant induces Her-2/neu-specific T-Cells in HLA‐A*02-matched situations in vitro as well as in vivo.  Cancer Immunol Immunother. 2005;  54 129-140
• 9 Gückel B. Vakzinierungen in der Therapie des Mammakarzinoms - Stand klinischer Studien.  Der Onkologe. 2006;  12 253-256
• 10 Jäger D, Karbach J, Pauligk C, Seil I, Frei C, Chen Y T, Old L J, Knuth A, Jager E. Humoral and cellular immune responses against the breast cancer antigen NY‐BR‐1: definition of two HLA‐A2 restricted peptide epitopes.  Cancer Immun. 2005;  5 11
• 11 Kayser S, Watermann I, Rentzsch C, Weinschenk T, Wallwiener D, Gückel B. Tumor-associated antigen profiling in breast and ovarian cancer: mRNA, protein or T cell recognition?.  J Cancer Res Clin Oncol. 2003;  129 397-409
• 12 Meyer G C, Batrla R, Rudy W, Meuer S C, Wallwiener D, Gückel B, Moebius U. Potential of CD80-transfected human breast carcinoma cells to induce peptide-specific T lymphocytes in an allogeneic human histocompatibility leukocyte antigens (HLA)-A2.1+-matched situation.  Cancer Gene Therapy. 1999;  6 282-288
• 13 Pascolo S, Schirle M, Gückel B, Dumrese T, Stumm S, Kayser S, Moris A, Wallwiener D, Rammensee H-G, Stevanović S. A MAGE‐A1 HLA‐A*0201 epitope identified by mass spectrometry.  Cancer Res. 2001;  61 4072-4077
• 14 Peoples G E, Gurney J M, Hueman M T, Woll M M, Ryan G B, Storrer C E, Fisher C, Shriver C D, Ioannides C G, Ponniah S. Clinical trial results of a HER2/neu (E75) vaccine to prevent recurrence in high-risk breast cancer patients.  J Clin Oncol. 2005;  23 7536-7545
• 15 Rentzsch C, Kayser S, Stumm S, Watermann I, Walter S, Stevanović S, Wallwiener D, Gückel B. Evaluation of pre-existent immunity in patients with primary breast cancer: molecular and cellular assays to quantify antigen-specific T lymphocytes in peripheral blood mononuclear cells.  Clin Cancer Res. 2003;  9 4376-4386
• 16 Salazar L G, Disis M L. Cancer vaccines: the role of tumor burden in tipping the scale toward vaccine efficacy.  J Clin Oncol. 2005;  23 7397-7398
• 17 Schuetz F, Ehlert K, Beckhove P, Diel I J, Solomayer E, Schirrmacher V, Bastert G, Strittmatter H J. Zelluläre Immuntherapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom mittels tumorantigenspezifischer T-Gedächtniszellen des Knochenmarks.  Geburtsh Frauenheilk. 2003;  9 922