Immuntherapie des Ovarialkarzinoms mit dem monoklonalen anti-idiotypischen Antikörper ACA125 - Ergebnisse der Phase-Ib-Studie

Zusammenfassung

Fragestellung: Ein von uns hergestellter muriner monoklonaler anti-idiotypischer Antikörper (Ab2) der Klasse lgG1, bezeichnet als ACA125. imitiert ein spezifisches Epitop des tumor-assoziierten Antigens CA125. Dieses Antigen wird von der überwiegenden Anzahl der malignen Ovarialneoplasmen exprimiert. Patienten mit CA125-positiven Tumoren sind immunologisch gegenüber diesem Antigen tolerant. Material und Methoden: ACA125 wurde von uns als "stellvertretendes Antigen" für das tumorassoziierte CA125 zur Immuntherapie in 18 Fällen von fortgeschrittenem Ovarialkarzinom bzw. Ovarialkarzinomrezidiv eingesetzt. Die Patienten erhielten zwischen 3 und 24 Injektionen des kompletten monoklonalen Antikörpers (MAb) ACA125 in einer Dosierung von 2 mg pro Injektion. Ergebnisse: 12 von 18 Patienten entwickelten eine spezifische Immunantwort in Form von anti-anti-idiotypischen Antikörpern (Ab3) gegen den ACA125. In 9 von 18 Fällen zeigte sicheine spezifische zelluläre Immunantwort, Blutlymphozyten (PBL) waren in der Lage, CA125-positive Tumorzellen zu lysieren. In zwei von 18 Fällen konnten wir eine Erhöhung der Interferonkonzentration, begleitet von einer Ab3-Antwort, nachweisen. Nebenwirkungen waren beschränkt auf abdominelle Schmerzen in einem Fall, in dem dann von einer weiteren Immunisierung abgesehen wurde. Dies ist der erste Nachweis der Induktion einer spezifischen aktiven Immunantwort gegen das tumor-assoziierte Antigen CA125 in Patienten durch Immunisierung mit einem CA125-imitierenden anti-idiotypischen Antikörper. Es entwickelte sich eine spezifische humorale und zelluläre Immunantwort gegen ein normalerweise nicht immunogenes Tumorantigen. Schlußfolgerung: Die immunologischen Ergebnisse der mit dem Ab2 therapierten Patienten und die niedrige Rate an Nebenwirkungen rechtfertigen Follow-up-Studien bei Patienten mit minimalem Resttumor in fortgeschrittenen Stadien des Ovarialkarzinoms nach Abschluß der Primärtherapie.

Abstract

Purpose: Ovarian cancer is the third most common genital malignoma with a share of 10 to 25% of all genital carcinomas but has the worst prognosis. The tumour-associated antigen CA125 can be detected in more than 80% of patients with epithelial ovarian Carcinoma and it is recognised that tumour patients are immunologically tolerant to CA125. The impact of this study was to determine whether it is possible to break the immune tolerance to CA125 by vaccinating advanced ovarian cancer patients with a monoclonal anti-idiotype antibody (MAb ACA125), which bears an internal image of the CA125 antigen, and to determine the impact of the vaccination on the patient survival. Method and Materials: Eighteen patients with advanced ovarian cancer (n = 6) or heavily pretreated recurrences (n = 12) were entered in this Phase Ib trial. Patients were treated with 2 mg anti-idiotype antibody every two weeks for 4 injections i.m. and then monthly. Immunological monitoring included humoral and cellular idiotypic and CA125 responses and all patients were evaluated for toxicity, response, time to progression and survival. Results: Hyperimmune sera from 12 of 18 patients demonstrated an anti-antiidiotypic (Ab3) response, which was to a lower extent also directed against CA125. 9 of 18 patients developed a CA125 specific cellular immune response by their peripheral blood lymphocytes, and 2 of 18 showed an increase in ?-interferon concentrations accompanied by Ab3 responses. During 221 applications toxicity was limited to abdominal pain in one case, which led to the withdrawal of further immunisations. The anti-idiotype monoclonal antibody ACA125 that mimics the CA125 antigen was able to break tolerance in about 60% of patients with advanced ovarian cancer. Conclusion: The immune responses in patients treated with this anti-idiotype vaccine and the low rate of side effects after the induction of a specific immune response against the tumour-associated antigen CA125 justify follow-up clinical trials in advanced ovarian cancer patients with minimal residual disease in an adjuvant approach.