Retrospektive Analyse des klinischen Verlaufs bei 12 Kindern mit der Verdachtsdiagnose einer essenziellen Thrombozythämie

Zusammenfassung

Hintergrund: Die essenzielle Thrombozythämie (ET) ist eine erworbene, myeloproliferative Erkrankung (MPD) mit exzessiver Produktion von Thrombozyten. Sie ist eine Erkrankung des Erwachsenenalters, selten wird die Diagnose bereits im Kindesalter gestellt. Patienten und Methoden: In dieser retrospektiven Analyse wird der Krankheitsverlauf von 12 Kindern im Alter von 5-16 Jahren, bei denen die Verdachtsdiagnose einer ET gestellt wurde, beschrieben. Ergebnisse: Die mediane Beobachtungszeit der Krankheitsverläufe lag bei 59 Monaten (10-72). Bei Diagnosestellung hatten 7 Patienten klinische Beschwerden (Synkope, Konzentrationsschwäche, Abgeschlagenheit, Bauchschmerzen, Flankenschmerzen, leichte Muskelblutung, blutige Diarrhö), 5 Patienten wurden zufällig diagnostiziert (Operation, Allergie, Enuresis, Pneumonie, Routineuntersuchung). Die mediane Thrombozytenzahl bei Diagnose lag bei 1 325 × 10⁹/l (600-3 050). Die Beurteilung der Knochenmarkaspirate war in 11 Fällen vereinbar mit der Diagnose einer ET, ein Patient hatte eine beginnende chronische idiopathische Myelofibrose. Chromosomenuntersuchungen in hämatopoetischen Zellen ergaben in allen untersuchten Fällen Normalbefunde. Innerhalb von 6 Monaten nach Diagnosestellung entwickelte ein zufällig diagnostizierter Patient eine Thrombose, ein weiterer Patient entwickelte eine Epistaxis und Konzentrationsstörungen. 8 Patienten erhielten eine Behandlung mit Acetylsalicylsäure (1 Patient zusätzlich mit Hydroxyurea und 2 weitere Patienten zusätzlich mit Anagrelide). Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren alle Patienten am Leben, keiner hatte eine Leukämie entwickelt. Bei 5 Patienten war die Thrombozytenzahl unter 600 × 10⁹/l gesunken, 2 dieser Patienten hatten keine Therapie erhalten. Schlussfolgerung: Der Anteil der Patienten mit möglicherweise ET assoziierten Symptomen war hoch. Der klinische Verlauf ist heterogen, bei einigen Kindern kann sich die Erkrankung ohne zytoreduktive Therapie zurückbilden. Aufgrund der geringen Inzidenz der ET im Kindesalter bleibt die Indikation zur Therapie unklar und muss von den Erkenntnissen aus internistischen Studien abgeleitet werden.

Abstract

Background: Essential Thrombocythemia (ET) is an acquired myeloproliferative disorder (MPD) characterized by excessive production of platelets. The disorder is usually affecting adults and is rarely diagnosed in children. Patients und methods: In this retrospective study we describe 12 children aged 5-16 years in whom ET was presumed. Results: Median follow-up was 59 months (range 10-72). At diagnosis 7 patients had clinical symptoms (syncope, poor concentration, fatigue, abdominal pain and mild bleeding), 5 patients were diagnosed accidentally (operation, allergy, enuresis, pneumonia, routine examination). Median platelet count at diagnosis was 1 325 × 10⁹/L (range 600-3 050). In 11 cases bone marrow morphology was consistent with ET, one patient had chronic idiopathic myelofibrosis. Cytogenetics were normal in all studied cases. Within 6 months after the initial presentation one patient who was diagnosed accidentally developed thrombosis, another patient had mild bleeding. 8 patients were treated with acetylsalicylic acid (in addition, 1 patient received hydroxyurea, 2 patients received anagrelide). On last follow-up all patients were alive, none had developed leukemia. 5 patients experienced hematological remission. 2 of these children had not received any therapy. Conclusions: Many patients had symptoms attributable to ET. The clinical course is heterogeneous with complete normalization of platelets in the absence of cytoreductive therapy in some children. Due to the low incidence of ET in children indications for therapy are unclear and can only be deduced from findings obtained from studies in adults.

Schlüsselwörter

Essenzielle Thrombozythämie - myeloproliferative Erkrankung - Thombozytose

Key words

Essential thrombocythemia - myeloproliferative disorder - thrombocytosis

Literatur

• 1 Allen A J, Gale R E, Harrison C N, Machin S J, Linch D C. Lack of pathogenic mutations in the 5′-untranslated region of the thrombopoietin gene in patients with non-familial essential thrombocythaemia.  Eur J Haematol. 2001;  67 232-237
• 2 Ballmaier M, Germeshausen M, Schulze H, Cherkaoui K, Lang S, Gaudig A, Krukemeier S, Eilers M, Strauss G, Welte K. c-mpl mutations are the cause of congenital amegakaryocytic thrombocytopenia.  Blood. 2001;  97 139-146
• 3 Cario H, Schwarz K, Debatin K M, Kohne E. Congenital erythrocytosis and polycythemia vera in childhood and adolescence.  Klin Padiatr. 2004;  216 157-162
• 4 Chiusolo P, La Barbera E O, Laurenti L, Piccirillo N, Sora F, Giordano G, Urbano R, Mazzucconi M G, De Stefano V, Leone G, Sica S. Clonal hemopoiesis and risk of thrombosis in young female patients with essential thrombocythemia.  Exp Hematol. 2001;  29 670-676
• 5 Cilloni D, Carturan S, Gottardi E, Messa F, Fava M, Defilippi I, Arruga F, Saglio G. Usefulness of the quantitative assessment of PRV-1 gene expression for the diagnosis of polycythemia vera and essential thrombocythemia patients.  Blood. 2004;  103 2428
• 6 Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F, Barbui T. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis.  N Engl J Med. 1995;  332 1132-1136
• 7 Ding J, Komatsu H, Wakita A, Kato-Uranishi M, Ito M, Satoh A, Tsuboi K, Nitta M, Miyazaki H, Iida S, Ueda R. Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin.  Blood. 2004;  103 4198-4200
• 8 Dror Y, Blanchette V S. Essential thrombocythaemia in children.  Br J Haematol. 1999;  107 691-698
• 9 El Kassar N, Hetet G, Briere J, Grandchamp B. Clonality analysis of hematopoiesis in essential thrombocythemia: advantages of studying T lymphocytes and platelets.  Blood. 1997;  89 128-134
• 10 El Kassar N, Hetet G, Briere J, Grandchamp B. Clonality analysis of hematopoiesis and thrombopoietin levels in patients with essential thrombocythemia.  Leuk Lymphoma. 1998;  30 181-188
• 11 Fruchtman S M. Treatment paradigms in the management of myeloproliferative disorders.  Semin Hematol. 2004;  41 18-22
• 12 Fruchtman S M, Petitt R M, Gilbert H S. Anagrelide therapy significantly reduces disease related symptoms in patients with myeloproliferative symptoms.  Blood. 2003;  102 32a
• 13 Gandini D, Allen A J, Nash M J, Linch D C, Gale R E. No mutations in the gata-1 gene detected in patients with acquired essential thrombocythemia.  Haematologica. 2004;  89 613-615
• 14 Ghilardi N, Wiestner A, Kikuchi M, Ohsaka A, Skoda R C. Hereditary thrombocythaemia in a Japanese family is caused by a novel point mutation in the thrombopoietin gene.  Br J Haematol. 1999;  107 310-316
• 15 Griesshammer M, Klippel S, Strunck E, Temerinac S, Mohr U, Heimpel H, Pahl H L. PRV-1 mRNA expression discriminates two types of essential thrombocythemia.  Ann Hematol. 2004;  83 364-370
• 16 Harrison C N. Current trends in essential thrombocythaemia.  Br J Haematol. 2002;  117 796-808
• 17 Hasle H. Incidence of essential thrombocythaemia in children.  Br J Haematol. 2000;  110 751
• 18 Imbert M, Vardimann J W, Pierre R, Brunning R D, Thiele J, Flandrin G. Essential thrombocythaemia. In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (Hrsg). World Health Organization Classification of Tumours. IARC Press, Lyon 2001
• 19 Kondo T, Okabe M, Sanada M, Kurosawa M, Suzuki S, Kobayashi M, Hosokawa M, Asaka M. Familial essential thrombocythemia associated with one-base deletion in the 5′-untranslated region of the thrombopoietin gene.  Blood. 1998;  92 1091-1096
• 20 McIntyre K J, Hoagland H C, Silverstein M N, Petitt R M. Essential thrombocythemia in young adults.  Mayo Clin Proc. 1991;  66 149-154
• 21 Mesa R A, Silverstein M N, Jacobsen S J, Wollan P C, Tefferi A. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976-1995.  Am J Hematol. 1999;  61 10-15
• 22 Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszlo J. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment.  Semin Hematol. 1997;  34 29-39
• 23 Prchal J F, Finazzi G, Pastore Y D, Chintagumpala M M, Prchal J T. Essential Thrombocythemia in Children.  Blood. 2003;  102 918a
• 24 Randi M L, Putti M C, Fabris F, Sainati L, Zanesco L, Girolami A. Features of essential thrombocythaemia in childhood: a study of five children.  Br J Haematol. 2000;  108 86-89
• 25 Schafer A I. Thrombocytosis.  N Engl J Med. 2004;  350 1211-1219
• 26 Scherer S, Ferrari R, Rister M. Treatment of essential thrombocythemia in childhood.  Pediatr Hematol Oncol. 2003;  20 361-365
• 27 Solberg L A. Therapeutic options for essential thrombocythemia and polycythemia vera.  Semin Oncol. 2002;  29 10-15
• 28 Taksin A L, Couedic J P, Dusanter-Fourt I, Masse A, Giraudier S, Katz A, Wendling F, Vainchenker W, Casadevall N, Debili N. Autonomous megakaryocyte growth in essential thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis is not related to a c-mpl mutation or to an autocrine stimulation by Mpl-L.  Blood. 1999;  93 125-139
• 29 Wiestner A, Schlemper R J, van der Maas A P, Skoda R C. An activating splice donor mutation in the thrombopoietin gene causes hereditary thrombocythaemia.  Nat Genet. 1998;  18 49-52