Zerebrale Lymphome

Primäre ZNS-Lymphome

Definition

Primäre Lymphome des ZNS (PZNSL) sind extranodale Lymphome, die bei Diagnosestellung auf das Gehirnparenchym, die Meningen und/oder das Rückenmark beschränkt sind. In ca. 10 - 20 % der Fälle sind initial die Augen in Form einer Glaskörper- oder Uveainfiltration betroffen. PZNSL sind in mehr als 95 % Non-Hodgkin-Lymphome vom B-Zell-Typ, die nach der WHO-Klassifikation überwiegend den hochmalignen diffusen großzelligen Lymphomen zugeordnet werden. PZNSL zeigen einen Häufigkeitsanstieg sowohl bei immunkompetenten als auch bei immunsupprimierten Personen; sie machen ca. 2 bis 3 % aller primären intrakraniellen Tumoren aus mit einem Häufigkeitsgipfel im 5. bis 7. Lebensjahrzehnt. Bei Patienten mit AIDS treten PZNSL dagegen bei 2 - 6 % aller Erkrankten auf. Die mediane Überlebenszeit ohne Therapie beträgt 1 - 2 Monate und mit der Gabe von Kortikosteroiden allein 2 - 3 Monate. Klinisch zeigen mehr als 50 % der Patienten ein hirnorganisches Psychosyndrom, seltener sind fokale neurologische Symptome, Anfälle und Hirnnervensymptome. Die Kernspintomographie ist die sensitivste Nachweismethode der in der Regel intensiv Kontrastmittel aufnehmenden, oft periventrikulär lokalisierten, unilokulären oder multilokulären Raumforderungen. Der Liquor zeigt in weniger als der Hälfte der Fälle einen pathologischen Befund, wobei ein sicherer zytopathomorphologischer oder immunzytochemischer Nachweis (mit CD20-Antikörpern) meist nicht gelingt.

Untersuchungen

notwendig

• klinisch-neurologische Untersuchung mit besonderem Augenmerk auf Zeichen erhöhten intrakraniellen Drucks,

• Magnetresonanztomographie des Gehirns ohne und mit Gadolinium,

• Liquordiagnostik inklusive einer immunzytochemischen Färbung des Zellzentrifugates mit Markern gegen B-Zell-, T-Zell- und Pan-Lymphozyten-Oberflächenantigene,

• augenärztliche Untersuchung inklusive Spaltlampenuntersuchung,

• HIV-Test,

• grundsätzlich muss eine histologische Diagnosesicherung mittels stereotaktischer Biopsie durchgeführt werden. Vor der Stereotaxie muss die Gabe von Steroiden, wenn möglich, vermieden werden, da diese die histologische Diagnose eines Lymphoms erschwert [1].

im Einzelfall erforderlich

• bei Nachweis einer neu aufgetretenen parenchymatösen Raumforderung im Gehirn, die histologisch als Lymphom diagnostiziert wird, ist bei Patienten mit bis zu diesem Zeitpunkt leerer Anamnese in Bezug auf ein systemisches Lymphom von einem PZNSL auszugehen. Ein Staging zum Nachweis oder Ausschluss eines systemischen Lymphoms ist dann nicht erforderlich. Bei primärer leptomeningealer Aussaat werden jedoch folgende Staging-Untersuchungen empfohlen:

• • CT Thorax und Abdomen,

  • Palpation und Ultraschall von Lymphknotenstationen und Hoden,

  • Beckenkammstanze mit Knochenmarkbiopsie,

  • laborchemischer Nachweis oder Ausschluss von Paraproteinen,

• erst bei fehlendem Nachweis eines systemischen Lymphoms durch dieses Staging wird die Diagnose eines PZNSL gestellt,

• bei Nachweis von Lymphomzellen im Glaskörper nach Vitrektomie i. R. eines okulären Befalles oder von Lymphomzellen im Liquorzytozentrifugat wird bei charakteristischer klinischer und bildgebender Situation die definitive Diagnose auch ohne stereotaktische Biopsie gestellt. Diese Situation ist selten.

Therapie

Typisch für PZNSL ist eine Remission der zerebralen Läsionen nach Gabe von Steroiden in ca. 40 % der Fälle. Diese Remissionen können in Ausnahmen mehrere Jahre anhalten. Eine stereotaktische Biopsie ist nach Rückbildung zerebraler Läsionen unter Steroiden nicht aussichtsreich und sollte erst bei erneuter Progredienz durchgeführt werden [1].

Konventionelle Strahlentherapie Bei ca. 80 % der Patienten mit PZNSL lässt sich durch eine alleinige Strahlenbehandlung mit 40 - 60 Gy eine vollständige Tumorremission erreichen.⇑ Die Strahlentherapie ist jedoch nicht kurativ, da Rezidive ohne Ausnahme auftreten und in ca. 80 % lokoregional die bestrahlte Region betreffen 2. Die mediane Überlebenszeit nach alleiniger Strahlentherapie beträgt 12 - 18 Monate und ist für über 60-jährige Patienten noch kürzer. Diese Ergebnisse können weder durch eine Modifikation der Strahlentherapie (Ganzhirnbestrahlung mit lokalem „boost”, Bestrahlung der gesamten Neuroachse) noch durch eine Dosiserhöhung über 40 Gy Ganzhirnbestrahlung verbessert werden. Neurotoxische Folgeschäden betreffen mindestens 10 % aller Patienten. Obwohl die alleinige Strahlentherapie nicht randomisiert mit einer alleinigen Chemotherapie oder mit einer Kombination von Chemotherapie und Strahlentherapie verglichen wurde, ist sie heute nicht mehr als Therapie der ersten Wahl nach Diagnose eines PZNSL bei immunkompetenten Patienten anzusehen 1. Chemotherapie Zahlreiche unizentrische und oligozentrische Serien belegen die Wirksamkeit einer alleinigen Chemotherapie bei PZNSL, wobei wesentliche Ergebnisse in Deutschland vorgelegt wurden, darunter die Daten der einzigen systematischen, prospektiven, multizentrischen Studie zur Chemotherapie durch die NOA (NOA-03-Studie). Dabei wurde die Wirksamkeit einer systemischen Monotherapie mit Methotrexat in einer Einzeldosis von 8 g/m2 KOF über mehrere Zyklen untersucht. Die Gesamtremissionsrate lag bei 40 %. Deshalb wurde die Studie nach 35 evaluierbaren Patienten vorzeitig abgebrochen 3. Die Zwischenevaluation einer anderen deutschen oligozentrischen Studie (Pilotstudie 4/Phase-II-Studie) zur Überprüfung der Wirksamkeit einer kombinierten systemischen und intraventrikulären Polychemotherapie unter Einschluss von hochdosiertem Methotrexat und Cytarabin ergab nach 56 evaluierbaren Patienten eine Gesamtremissionsrate von 75 % und eine mediane Überlebenszeit von 50 Monaten. Aus der Gesamtheit der Daten zur alleinigen Chemotherapie der PZNSL können folgende Schlussfolgerungen gezogen werden: Chemotherapieprotokolle, die bei hochmalignen extraneuralen Non-Hodgkin-Lymphomen wirksam sind, sind bei PZNSL ineffektiv.⇓⇓ Die wirksamste Chemotherapie bei PZNSL ist Hochdosis-Methotrexat, mindestens 1,5 g/m2 KOF pro Einzeldosis.⇑ Nach den deutschen Erfahrungen 3 führt Methotrexat allein jedoch nur bei ca. 40 % der Patienten zu einer Remission. Die Kombination von Methotrexat mit Cytarabin ist wahrscheinlich wirkungsvoller als die Monotherapie mit Methotrexat.⇔ Der Stellenwert einer zusätzlich zur systemischen Chemotherapie applizierten intraventrikulären Chemotherapie ist ungesichert.⇔ Chemotherapie und Strahlentherapie Um die Behandlungsergebnisse alleiniger Strahlentherapie zu verbessern, wurde in zahlreichen, teils unizentrisch, teils multizentrisch untersuchten Behandlungskonzepten eine Kombination aus Strahlentherapie und Chemotherapie durchgeführt. Eine weite Verbreitung hatte das „DeAngelis”-Protokoll gefunden, das eine systemische und intraventrikuläre Methotrexattherapie, gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung unter Dexamethasongabe, mit einer anschließenden systemischen Hochdosis-Cytarabin-Therapie kombinierte und unizentrisch eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 44,5 Monaten erzielte. Das Protokoll ist heute wegen der bei über 60-Jährigen praktisch ausnahmslos auftretenden Spätneurotoxizität obsolet 5. Ob andere Protokolle, die sich auf systemische Methotrexatgabe plus Ganzhirnbestrahlung beschränken und eine mediane Überlebenszeit von 30 - 45 Monaten erzielen, späte Neurotoxizität weitgehend vermeiden, ist ungeklärt, da systematische Untersuchungen zur Neurotoxizität fehlen. Alleinige Chemotherapie ist bislang nicht randomisiert mit einer Kombinationstherapie aus Chemotherapie und Strahlentherapie verglichen worden. Deshalb wird derzeit in Deutschland multizentrisch prospektiv und randomisiert eine alleinige systemische Methotrexat-Monotherapie mit 4 g/m2 KOF pro Einzeldosis über 6 Zyklen gegen eine Kombination dieser Chemotherapie mit nachfolgender Ganzhirnbestrahlung von 30 × 1,5 Gy verglichen. Eine weitere prospektive Studie der Medizinischen Klinik I der Universität Freiburg kombiniert eine Chemotherapie mit Methotrexat, dann Cytarabin, gefolgt von einer myeloablativen Thiotepa- und BCNU-Gabe mit Stammzellrescue mit nachfolgender Ganzhirnbestrahlung von 45 - 50 Gy. Die unizentrische Remissionsrate liegt bei 90 %.

Praktisches Vorgehen

Bei klinischem und radiologischem Verdacht auf ein PZNSL ist das Vorgehen weitgehend standardisiert:

• Vermeiden einer Steroidgabe wenn möglich,

• Diagnosesicherung durch stereotaktische Biopsie, nur in Ausnahmefällen durch Liquorzytologie oder Vitrektomie (s. o.),

• danach, wenn erforderlich, Steroidgabe,

• augenärztliche Untersuchung inkl. Spaltlampenuntersuchung,

• HIV-Test,

• Einleitung der Therapie ohne Verzögerung, da ein PZNSL sehr rasch wachsen kann,

• ein durch die Tumorerkrankung niedriger Karnofsky-Index (< 50) ist kein Grund zur Therapiezurückhaltung, wenn keine anderen Einschränkungen vorliegen,

• da die Frage, welche Therapie bei PZNSL am wirksamsten und gleichzeitig am wenigsten toxisch ist, zurzeit nicht beantwortet werden kann, wird in Deutschland der Einschluss von Patienten in eine der drei o. g. Therapiestudien empfohlen,

• können oder wollen Patienten nicht in Studien eingeschlossen werden, ist der Einschluss von systemisch appliziertem Methotrexat in den Therapieplan sinnvoll.

Literatur

• 1 Schlegel U, Schmidt-Wolf I G, Deckert M. Primary CNS lymphoma: clinical presentation, pathological classification, molecular pathogenesis and treatment.  J Neurol Sci. 2000;  181 1-12
• 2 Nelson D F. Radiotherapy in the treatment of primary central nervous system lymphoma (PCNSL).  J Neurooncol. 1999;  43 241-247
• 3 Herrlinger U, Schabet M, Brugger W. et al . German Cancer Society Neuro-Oncology Working Group NOA-03 multicenter trial of single-agent high-dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma.  Ann Neurol. 2002;  51 247-252
• 4 Schlegel U, Pels H, Glasmacher A. et al . Combined systemic and intraventricular chemotherapy in primary CNS lymphoma: a pilot study.  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;  71 118-122
• 5 Abrey L E, DeAngelis L M, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma.  J Clin Oncol. 1998;  16 859-863
• 6 Herrlinger U, Brugger W, Bamberg M. et al . PCV salvage chemotherapy for recurrent primary CNS lymphoma.  Neurology. 2000;  54 1707-1708