Cerebral Blood Flow Effects of the Nitric Oxide Donor, Nitroglycerin and its Drug Combinations in the Non-Human Primate Model

Summary

Nitroglycerin (CAS 55-63-0, Nitrocene®) has successfully been used in the management of angina during the last several decades. Although important information on the pharmacological actions and efficacy of nitroglycerin have been extracted, to date, limited research has been conducted on its effects on cerebral blood flow. In recent years, with the aid of SPECT (single photon emission computed tomography) and PET (positron emission tomography) it has been shown that marked cerebral blood flow changes occur under treatment of a wide variet of drugs. Illucidation of the pharmacological mode of action of nitroglycerin has gained momentum with the discovery of nitric oxide (NO) as an endogenous mediator and with the knowledge that nitroglycerin acts as a NO donor. The present study investigated the effects of nitroglycerin (0.25 µg/kg/min over 10 min) on the cerebral blood flow, using ^99mTc-HMPAO (hexamethylpropylene amine oxime) and SPECT, in an anaesthetised primate model, as well as the effects of its drug interactions with therapeutic agents that influence cerebrovascular dynamics, e.g. sumatriptan, nimodipine and acetazolamide. The present study with nitroglycerin indicates that the response time to measure cerebral blood flow effects seems to be present and an important factor as the transient is relatively short. The current treatment regime with nitroglycerin indicates a slight increase, when compared with control control results, although not significant, except for regional significant increases in particular the occipital regions of the brain. Drug interaction between nitroglycerin and nimodipine may occur as a reduction of 20% in cerebral blood flow from the control control was observed in this case. The results for the combination of nitroglycerin with sumatriptan showed a further increase of the cerebral blood flow to near significance, when compared with the control results and is signficantly increased (+27%) when compared with sumatriptan treatment alone. Effective treatment with sumatriptan may therefore be compromised with simultaneous administration of nitroglycerin or NO donor drugs. The combination of nitroglycerin and acetazolamide suggested that the increase in cerebral blood flow is primarily attributed to the influence of acetazolamide. The cerebral blood flow effects of these drugs and possible interactions during an angina attack need to be investigated.

Zusammenfassung

Einfluß des Stickoxid-Donator Nitroglycerin allein oder in Kombination auf die Hirndurchblutung bei Pavianen

Nitroglycerin (CAS 55-63-0, Nitrocene®) ist erfolgreich bei der Behandlung von Angina während der letzten Jahrzehnten angewandt worden. Obwohl wichtige Informationen über die pharmakologische Funktion und Wirkung von Nitroglycerin erhalten worden sind, ist bis heute nur eine begrenzte Forschung bezüglich seiner Effekte auf den zerebralen Blutfluß erfolgt. Mit Hilfe von SPECT (single photon emission computed tomography) und PET (positron emission tomography) konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, daß deutliche Änderungen im zerebralen Blutfluß bei der Behandlung mit einer großen Vielfalt von Medikamenten erfolgten. Die Aufklärung der pharmakologischen Wirkungsweise von Nitroglycerin verstärkte sich mit der Entdeckung von Stickoxid (NO) als einem endogenen Mediator sowie mit der Erkenntnis, daß Nitroglycerin als ein NO-Donator fungiert. In der vorliegenden Studie wurden sowohl die Wirkungen von Nitroglycerin (0.25 µg/kg/min über einen Zeitraum von 10 min) auf die zerebrale Durchblutung unter Benutzung von ^99m-Tc-HMPAO und SPECT in einem anästhesierten Primatenmodell (Papio Ursinus) als auch die Effekte seiner Wechselwirkungen mit solchen Substanzen, die die zerebrovaskulare Dynamik beeinflussen, gemessen: z. B. Sumatriptan, Nimodipin und Acetazolamid. Die vorliegende Studie mit Nitroglycerin weist darauf hin, daß seine Ansprechzeit für die Messungen des zerebralen Blutflusses einen wichtigen Faktor darstellt, da der transiente Effekt relativ kurz ist. Die gegenwärtige Behandlung mit Nitroglycerin weist, verglichen mit Basiskontrollen unter Anästehsie, auf eine leichte Zunahme hin, obwohl das nur für regionale Anstiege speziell in den occipitalen Hirnregionen statistisch signifikant ist. Wirkstoffwechselwirkungen zwischen Nitroglycerin und Nimodipin erschienen als eine 20%ige Reduktion in der zerebralen Durchblutung, verglichen mit der in diesem Fall beobachteten Basiskontrolle. Die Ergebnisse für die Kombination von Nitroglycerin mit Sumatriptan zeigten einen weiteren nahezu signifikanten Anstieg des zerebralen Blutflusses, verglichen mit den Kontrollwerten, und einen signifikanten Anstieg (+27%) gegenüber ausschließlicher Behandlung mit Sumatriptan. Eine effektive Behandlung mit Sumatriptan könnte daher bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Nitroglyzerin oder NO-Donatoren beeinträchtigt werden. Die Kombination aus Nitroglycerin und Acetazolamid ließ darauf schließen, daß ein Ansteigen des zerebralen Blutflusses in erster Linie dem Einfluß von Acetazolamid zuzuschreiben ist. Die zerebralen Durchblutungseffekte dieser Substanzen sowie die möglichen Wechselwirkungen während eines Anginaanfalls müssen noch untersucht werden.

Key words

Acetazolamide - CAS 55-63-0 - Nimodipine - Nitrocene® - Nitroglycerin, cerebral blood flow effects, drug interactions, primate model - Sumatriptan