Angiotensin II Analogues with Sulphur-containing Side-chains in Position 5

Summary

Four sets of angiotensin II (Angll) analogues with position 5 modifications, two agonist series with either Asp or Sar in position 1 and L-Phe in position 8, and two antagonist series with again Asp or Sar in position 1 and Leu in position 8 were synthesized. Modifications in positions 5 were introduced successively: Ile, Nle, Met, S-ethyl Cys, S-n-propyl-Cys, S-n-butyl Cys, S-t-butyl Cys and S-benzyl Cys in all four series. The study was undertaken in order to investigate the 5-position residue of Angll by replacing the hydrophobic side-chain by another containing an electrophilic moiety. The analogues were synthesised by solid phase synthesis using the Boc/Bzl or Fmoc/But strategy. All analogues were evaluated by their binding properties to the AT₁ receptor on bovine adrenocortical membranes (bAT₁). The results indicate that AngII analogues bind, irrespective of their agonistic or antagonistic nature or of their position 1 modification, in a similar manner and that position 5 modifications without β-branching behave in an additive manner towards their affinity.

Zusammenfassung

Angiotensin II-Analoga mit schwefelhaltigen Aminosäure-Seitenketten in Stellung 5 / Eine Studie zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung

Vier Gruppen von Angiotensin II (Angll)-Analoga mit Abwandlungen in der Stellung 5 wurden dargestellt: Zwei Agonisten-Serien mit Asp oder Sar in Stellung 1 und L-Phe in Stellung 8, zwei Antagonisten-Serien wiederum entweder mit Asp oder Sar in Stellung 1 und Leu in Stellung 8. Abwandlungen in Stellung 5 wurden aufeinanderfolgend mit den folgenden Aminosäuren in allen 4 Analoga-Serien durchgeführt: Ile, Nle, Met, S-ethyl-Cys, S-n-propyl-Cys, S-t-butyl-Cys und S-ben-zyl-Cys. Ziel dieser Studie war es, den Einfluß der Seitenkette in Stellung 5 von Angiotensin II zu untersuchen, im speziellen der Austausch der wasserabstoßenden Seitenkette durch eine andere Seitenkette mit einem elektrophilen Anteil. Die Analoga wurden mit der Festkörper-Synthesemethode hergestellt unter Zuhilfenahme der Boc/Bzl- oder der Fmoc/t-but-Strategien. Alle Derivate wurden auf Bindungseigenschaften an Nebennierenrindenmembranen (bAT₁) vom Rind untersucht. Die Ergebnisse zeigen, daß alle Analoga ähnliches Bindungsverhalten haben, ungeachtet ihrer agoni-stischen oder antagonistischen Eigenschaften oder der Varianz in Stellung 1. Sämtliche Abänderungen ohne β-Verzweigung zeigen ein einfaches additives Verhalten.

Key words

Angiotensin II, binding study, bovine adrenal cortex - structure-activity relationships