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DOI: 10.1055/s-0031-1300160
Preliminary Acute and Subchronic Toxicity Studies of GLG-V-13, a Novel Class III Antiarrhythmic Agent, in Mice
Publication History
Publication Date:
28 December 2011 (online)
Summary
The acute and subchronic toxic effects of GLG-V-13 (3-[4-(1H-imidazol-l-yl)benzoyl]-7-iso-propyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane dihydroperchlorate, CAS 155029-33-7), a novel class III with some class Ib antiarrhythmic activity, were investigated in mice. The estimated LD50 for GLG-V-13 given orally were 419 mg/kg for male mice and 383 mg/kg for female mice, respectively. The acute toxic signs appeared to be of the central nervous system in origin. Four groups of mice (15 per sex, group and dose) were fed daily with diets containing GLG-V-13 for 90 consecutive days. The equivalent daily doses were 0, 22, 50 and 121 mg/kg/day and 0, 27, 60 and 136 mg/kg/day for male and female mice, respectively. All of the mice survived. Food consumption was decreased. However, mean body weight and body weight gain were not significantly changed. Gross pathological changes, especially in the lungs and liver, were found in the middle and high dose groups. Consistent increased mean corpuscular hemoglobin concentration and decreased mean corpuscular hemoglobin were observed in all dose groups. Hepatocellular necrosis was found in both male and female mice treated with the drug and was dose-dependent. Marked vacuolation of the X zone in the adrenal gland with mild to moderate deposition of ceroid pigments (brown degeneration) was observed in female mice. Lesions in the kidneys and adrenal glands may be a possible reason for changes in serum sodium and potassium ions concentrations leading to an increase in water intake. A significant reduction in cholesterol in the high dose group may be a favorable pharmacological effect of GLG-V-13. The data from the 90-day subchronic toxicity studies indicate that GLG-V-13 appears to have limited systemic toxicity potential.
Zusammenfassung
Vorläufige Studien zur akuten und subchronischen Toxizität von GLG-V-13, einem neuen Klasse-III-Antiarrhythmikum, bei Mäusen
Die akuten und subchronischen toxischen Wirkungen von GLG-V-13 (3-[4-(1HTmidazol-1-yl)benzoyl]-7-isopropyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonandihydroperchlorat, CAS 155029-33-7), einem neuen Klasse-III-Antiarrhythmikum, wurden an Mäusen untersucht. Die LD50 von oral verabreichtem GLG-V-13 betrug 419 mg/kg für männliche Mäuse und 383 mg/kg für weibliche Mäuse. Die akuten toxischen Symptome schienen einen zentralnervösen Ursprung zu haben. Vier Gruppen von Mäusen (20 pro Geschlecht und Dosis) wurde 90 Tage hintereinander GLG-V-13-haltiges Futter gegeben. Die äquivalenten täglichen Dosen betrugen 0, 22, 50 und 121 mg/kg/Tag für männliche bzw. 0, 27, 60 und 136 mg/kg für weibliche Mäuse. Alle Mäuse überlebten. Der Futterkonsum nahm ab. Jedoch änderten sich die Mittelwerte des Körpergewichts und der Gewichtszunahme nicht signifikant. Makroskopische pathologische Veränderungen, besonders in der Lunge und der Leber, wurden in den Mittel- und Hochdosis-Gruppen festgestellt. In allen Dosis-Gruppen nahm die durchschnittliche korpuskuläre Hämoglobinkonzentration zu und das durchschnittliche korpuskuläre Hämoglobin ab. Hepatozelluläre Nekrose wurde sowohl bei männlichen als auch weiblichen mit GLG-V-13 behandelten Mäusen beobachtet und war dosisabhängig. Vakuolation der X-Zone in den Nebennieren mit milder bis moderater Deposition von Zeroidpigment (braune Degenerierung) wurde nur bei weiblichen Mäusen beobachtet. Läsionen in den Nieren und Nebennieren könnten eine Änderung der Serumkonzentrationen von Natrium- und Kaliumionen ausgelöst haben, die zu erhöhter Wasseraufnahme führten. Eine signifikante Reduzierung des Cholesterins in den Hochdosis-Gruppen könnte eine positive pharmakologische Wirkung von GLG-V-13 sein. Die Ergebnisse der 90 Tage dauernden subchronischen Toxizitätsstudie lassen vermuten, daß das systemische Toxizitätspotential von GLG-V-13 gering ist.