Drug-Drug Interactions of β-Adrenoceptor Blockers

Summary

Patients with cardiovascular diseases are often treated by concurrent multiple drug therapy.

It is therefore plausible that with an increasing number of drugs the risk of drug interactions increases. Such interactions can be either pharmacodynamic (and are due to the mechanism of the administered drugs) or they can be pharmacokinetic (resulting in a reduction or enhancement of drug elimination). Pharmacokinetic interactions can be either due to interactions at the level of drug metabolizing enzymes (most important cytochrome P450 (CYP) enzymes) or interactions at the level of drug transporter proteins (for example P-glycoprotein (MDR1)). It is important to distinguish between both mechanisms because interactions at transporter proteins can be attributed to those drugs that are not enzymatically metabolized.

The scope of this article is to give an overview on clinically relevant interactions of the four β-blockers widely used in the therapy of cardiovascular diseases namely atenolol (CAS 29122-68-7), bisoprolol (CAS 66722-44-9), metoprolol (CAS 37350-58-6) (each β-1 selective), and carvedilol (CAS 72956-09-3) (β-1 and β-2 nonselective). Among these β-blockers atenolol is mainly eliminated by renal excretion, bisoprolol is in part excreted as parent compound via the renal route (50 %), the other 50% are hepatically metabolised, whereas metoprolol and carvedilol are metabolised by CYP2D6. In addition, evidence is accumulating that carvedilol is a substrate for P-glycoprotein. For these four β-blockers various pharmacodyamic and pharmacokinetic interactions have been demonstrated. Such interactions that result in an altered pharmacokinetics are mainly observed with those β-blockers that are excreted via metabolism (metoprolol and carvedilol). Accordingly these drugs have a higher potential for drug intercations. However, it should be emphasized that, in general, β-blockers are well tolerated safe drugs with a large therapeutic index.

Zusammenfassung

Interaktionspotential von β-Adrenozeptorenblockern

Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhalten häufig mehrere Arzneimittel gleichzeitig. Es ist daher naheliegend, daß mit steigender Zahl der Arzneimittel das Risiko von Arzneimittelinteraktionen steigt. Solche Interaktionen haben in den letzten Jahren dazu geführt, daß −auf Grund schwerer unerwünschter Wirkungen (z. T. tödlich) − Arzneimittel sogar vom Markt genommen werden mußten. Solche Interaktionen können pharmakodynamischer Natur sein (und lassen sich aus dem Wirkungsmechanismus der Substanzen ableiten), oder sie sind pharmakokinetisch bedingt. Für die zweite Möglichkeit gibt es zwei grundlegend unterschiedliche Mechanismen, nämlich Wechselwirkungen um verstoffwechselnde Enzyme (besonders wichtig hier Cytochrom (CYP) Enzyme) und zum zweiten Interaktionen um Transportproteine (z. B. P-Glykoprotein (MDR1)). Dieser Unterschied ist deswegen so relevant, weil über den zweiten Mechanismus auch solche Substanzen Interaktionen zeigen können, die nicht verstoffwechselt werden.

Ziel dieses Review ist es, eine Übersicht über klinisch relevante Interaktionen der vier zur Standardtherapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehörenden β-Blocker Atenolol (CAS 29122-68-7), Bisoprolol (CAS 66722-44-9), Metoprolol (CAS 37350-58-6) (alle β-1-selektiv) und Carvedilol (CAS 72956-09-3) (β-1- und β-2-unselektiv) mit die Therapie begleitenden Arzneimitteln zu geben. Von diesen wird Atenolol nahezu unverändert renal ausgeschieden, Bisoprolol wird zu 50 % unverändert renal ausgeschieden, zu 50 % hepatisch metabolisiert, während Metoprolol und Carvedilol über das hepatische CYP2D6 metabolisiert werden. Darüber hinaus mehren sich Hinweise, daβ Carvedilol ein hochaffines Substrat für P-Glykoprotein darstellt. Für diese β-Blocker ist eine Reihe von pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Interaktionen beschrieben worden. Solche Wechselwirkungen, die zu einer veränderten Pharmakokinetik führen, werden bevorzugt bei solchen Substanzen beobachtet, die zur Elimination verstoffwechselt werden (Metoprolol und Carvedilol). Somit haben diese Substanzen ein höheres Potential für Arzneimittelinteraktionen. Insgesamt bleibt jedoch festzuhalten, daβ es sich bei den β-Blockern um in aller Regel gut verträgliche Substanzen mit groβer therapeutischer Breite handelt.

Key words

Atenolol - β-Adrenoceptor blockers, drug-drug interactions - Bisoprolol - Carvedilol - Metoprolol