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DOI: 10.1055/s-0031-1297110
Clinical Relevance of Bioequivalence Acceptance Criteria
The example of terbinafinePublication History
Publication Date:
25 December 2011 (online)
Summary
Objective: The present study was conducted with the aim of investigating which acceptance criteria for bioequivalence are relevant for orally applied antimycotics using terbinafine (CAS 78628-80-5) as an example.
Methods: A bioequivalence trial was performed in 18 healthy male volunteers with the aim of comparing a new generic product (tablets containing terbinafine hydrochloride, equivalent to 250 mg base) with the originator product. The trial was performed according to an open, cross-over design in one study centre. In each of the two study periods (separated by a wash-out of 14 days) a single dose of one 250 mg tablet (test or reference) was administered. Blood samples were taken up to 72 h post dose, the plasma was separated and the concentrations of terbinafine were determined by a liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS-MS) method with a quantification limit of 14 ng/ml. AUC0–infinity, AUC0–tlast, Cmax and tmax were calculated for both formulations and compared according to the currently valid CPMP Note for Guidance for the evaluation of Bioavailability and Bioequivalence.
Results: The parametric 90 % confidence intervals for the primary target parameters were between 0.89 and 1.09 AUC0–tlast and between 0.71 and 0.95 for Cmax. The acceptance ranges prospectively defined in the protocol for this trial were fulfilled. In the light of the currently valid CPMP Note for Guidance, the question still arose whether the overall positive bioequivalence statement was clinically feasible. Taking into account the mechanism of action and the available efficacy and safety data on terbinafine, this question was answered positively.
Conclusion: In the case of oral antimycotic agents and especially terbinafine, the bioequivalence acceptance range for Cmax can be expanded to 0.7 − 1.43, if the cceptance criteria for AUC are fulfilled.
Zusammenfassung
Kriterien für die Akzeptanz der Bioäquivalenz / Das Beispiel Terbinafin
Zielsetzung: Die Studie wurde unter Verwendung von Terbinafin (CAS 78628-80-5) als Beispiel mit dem Ziel durchgeführt zu untersuchen, welche Kriterien für die Akzeptanz der Bioäquivalenz oral applizierter Antimykotika relevant sind.
Methoden: Eine Bioäquivalenzprüfung wurde mit 18 männlichen Probanden mit dem Ziel durchgeführt, ein neues Generikum ( Terbinafinhydrochlorid-haltige Tabletten, äquivalent zu 250 mg Base) mit dem Originalprodukt zu vergleichen. Die Prüfung wurde als offene cross-over Studie in einem Prüfzentrum durchgeführt. In jeder der beiden Studienperioden (separiert durch eine 14tägige Auswaschphase) wurde einmalig eine Tablette a´ 250 mg Test oder Referenz appliziert. Blutentnahmen erfolgten bis zu 72 h nach der Einnahme. Der Terbinafin Plasmagehalt wurde mittels einer Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS-MS)-Methode (Bestimmungsgrenze 14 ng/ml) bestimmt.
AUC0–infinity, AUC0–tlast, Cmax und tmax wurden für beide Formulierungen berechnet und entsprechend der CPMP “Note for Guidance for the Evaluation of Bioavailability and Bioequivalence” verglichen.
Ergebnisse: Die parametrischen 90 %-Konfidenzintervalle für die primären Zielvariablen wurden für AUC0–tlast mit 0,89 bis 1,09 und für Cmax mit 0,71 bis 0,95 berechnet. Die im Prüfplan der Studie zuvor definierten Akzeptanzgrenzen wurden eingehalten. Im Licht der gegenwärtig gültigen CPMP Note for Guidance stellt sich die Frage, ob eine positive Bioäquivalenzentscheidung klinisch von Bedeutung ist. Unter Berücksichtigung des Wirkungsmechanismus und der vorhandenen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Terbinafin war diese Frage positiv zu entscheiden.
Schlußfolgerungen: Für orale Antimykotika und insbesondere für Terbinafin kann der Akzeptanzbereich für Cmax auf 0,7 bis 1,43 unter der Bedingung erweitert werden, daß die Kriterien für die Akzeptanz der AUC erfüllt wurden.