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DOI: 10.1055/s-0031-1296797
Evaluation of the Cytotoxicity of Some Mono-Mannich Bases and Their Corresponding Azine Derivatives against Androgen-independent Prostate Cancer Cells
Publication History
Publication Date:
21 December 2011 (online)
Summary
Mono-Mannich bases derived from acetophenones, 1-aryl-3-amino-1-propanone hydrochlorides (Ig1-Ig4), and their corresponding azine derivatives, N, N'-bis(3-amino-1-aryl-propylidene) hydrazine dihydrochlorides (D1-D4), were designed and synthesized as cellular thiol alkylating agents. The aryl portion was replaced by a phenyl group in Ig1, Ig2, Ig3, D1, D2, and D3, and by a p-hydroxyphenyl group in Ig4 and D4. The amine side chain was replaced by a dimethylamine group in Ig1, D1, Ig4 and D4, by a piperidine group in Ig2 and D2, and by a morpholine group in Ig3 and D3. The cytotoxic activity of the compounds was tested against the androgen-independent prostate cancer cell line PC-3. The relationship between cytotoxicity and pKa value of the amine group and partition coefficients of the compounds was also investigated. Azine derivative D4 was found to be the most potent among all the compounds tested and the cytotoxicity increased 1.73 fold compared with the mono-Mannich base Ig4 in PC-3 cells. On the other hand, conversion of mono-Mannich bases Ig1-Ig3 to their corresponding azine derivatives D1-D3 decreased the cytotoxicity considerably. Substitution of the hydroxyl group at the para position of the aromatic ring in azine derivative D4 increased the cytotoxicity, and a rational explanation in this regard is described in length. The results emerged from this investigation guide the future expansion of these series of compounds.
Zusammenfassung
Evaluierung der Zytotoxizität von Mono-Mannich-Basen und ihrer Azin-Derivative gegen Androgen-unabhängige Prostatakrebszellen
Mono-Mannich-Basen-Derivate von Acetophenonen, 1-Aryl-3-amino-1-propanon-hydrochloride (Ig1-Ig4), and ihre Azin-Derivate, N, N'-Bis(3-amino-1-arylpropyliden)hydrazin-dihydrochloride (D1-D4), wurden als zelluläre Thiolalkylierer synthetisiert. Der Aryl-Teil wurde bei Ig1, Ig2, Ig3, D1, D2, and D3 durch eine Phenyl-Gruppe and bei Ig4 and D4 durch eine p-Hydroxyphenyl-Gruppe erstetzt. Die Amin-Seitenkette wurde bei Ig1, D1, Ig4 and D4 durch eine Dimethylamin-Gruppe, bei Ig2 and D2 durch eine Piperidin-Gruppe und bei Ig3 and D3 durch eine Morpholin-Gruppe ersetzt. Die Zytotoxizität der Substanzen wurde gegen die Androgen-unabhängige Prostatakrebszelllinie PC-3 getestet. Es wurde auβerdem die Korrelation zwischen Zytotoxizität und pKa der Amin-Gruppe sowie die Beziehung zwischen Zytotoxizität sowie pKa und den Teilungskoeffizienten der Substanzen untersucht. Das Azin-Derivat D4 erwies sich als die potenteste aller untersuchten Substanzen mit einer 1,73fach höheren Zytotoxizität verglichen mit der Mono-Mannich-Base Ig4 in PC3-Zellen. Andererseits erniedrigte sich Zytotoxizität bei Umwandlung der Mono-Mannich-Basen IG1-Ig3 zu Azin-Derivaten beträchtlich. Substitution der Hydroxyl-Gruppe an der para-Stellung des aromatischen Rings im Azin-Derivat D4 erhöhte die Zytotoxizität, was ausführlich diskutiert wird. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen die zukünftige Expansion dieser Substanzreihe.