Klin Padiatr 2009; 221(3): 167-171
DOI: 10.1055/s-0029-1220701
Case Report

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Intracranial Hemorrhage in a Female Leading to the Diagnosis of Severe Hemophilia A and Turner Syndrome

Intrakraniale Blutung bei einem Mädchen führt zur Diagnose von schwerer Hämophilie A und Turner-SyndromS. Weinspach 1 , M. Siepermann 1 , J. Schaper 2 , S. Sarikaya-Seiwert 3 , H. Rieder 4 , M. Gerigk 5 , T. Höhn 6 , H.-J. Laws 1
  • 1Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Kinder-Onkologie, - Hämatologie und Klinische Immunologie, Düsseldorf, Germany
  • 2Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Radiologie, Düsseldorf, Germany
  • 3Universitätsklinikum Düsseldorf, Neurochirurgische Klinik, Düsseldorf, Germany
  • 4Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Humangenetik und Anthropologie, Düsseldorf, Germany
  • 5Lukaskrankenhaus Neuss, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neuss, Germany
  • 6Universitätsklinikum Düsseldorf, Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Düsseldorf, Germany
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Publication History

Publication Date:
12 May 2009 (online)

Abstract

Background: Severe hemophilia A (HA) in females is a very rare phenomenon. Ignoring HA as a possible diagnose can result in fatal complications.

Patients: We report a 3-month old girl suffering from severe hemophilia A, presenting with intracranial hemorrhage three weeks after drop down from an infant carrier. Recurrent bleeding after neurosurgery led to the diagnosis of a HA by findings of low levels of factor VIII coagula-tion activity (F8:C) below 1% and normal levels of factor von Willebrand activity.

Methods: Diagnosis of hemophilia A by one stage clotting test and proof by molecular studies via long – range – PCR. Chromosome analysis in metaphases from peripheral blood lymphocytes.

Results: Molecular analysis showed inversion of intron 22 as the result of a maternally inherited, distal, F8 gene inversion and chromosome analyses a 45,X karyotype indicative of Turner syndrome in our patient. Diagnosis was hampered by the female sex and the presence of neither a family history of bleeding disorders nor clinical signs of Turner syndrome.

Conclusion: Our case shows that, although uncommon in female infants, x-linked genetic bleeding disorders like HA are a possible diagnosis by very different reasons. Rare bleeding disorders, although not expected, might be present and the combined clinical, laboratory and genetic analysis are needed to establish the final diagnosis. Repetitive prolonged aPTT and clinical bleeding signs should lead to further hemostasiological investigations. An algorithm for hemostasiological investigations in case of unexplained clinical bleeding is given.

Zusammenfassung

Hintergrund: Die schwere Hämophilie A (HA) bei Mädchen ist sehr selten. Die HA als mögliche Diagnose zu übersehen kann schwere Komplikationen in der Behandlung zur Folge haben.

Patienten: Wir berichten über ein 3 Monate altes Mädchen mit schwerer Hämophilie A und intrakranialer Blutung, 3 Wochen nach Sturz aus einem Kindertragesitz. Wiederholte Nachblutungen nach neurochirurgischen Eingriffen führten schließlich zur Diagnose einer schweren Hämophilie A mit einer Faktor-VIII:C-Aktivität (F8:C) von kleiner 1% und normalen von-Willebrand-Parametern.

Methoden: Diagnose der Hämophilie A mittels üblicher Gerinnungsdiagnostik und Long-range-PCR. Chromosomenanalyse in Metaphasen von peripheren Blutlymphozyten.

Ergebnisse: Die genetischen Untersuchungen zeigten eine Intron-22-Inversion als Folge einer durch die Mutter übertragenen, distalen Faktor-VIII-Gen-V-Inversion und einen 45,X-Karyotypen der Patientin als Hinweis auf ein Turner Syndrom. Der Fall zeigt, dass x-chromosomal vererbte Gerinnungsstörungen wie die Hämophilie A auch bei einem Mädchen als mögliche Ursachen für schwere Blutungsereignisse in Betracht zu ziehen sind. Hierfür können sehr unterschiedliche Ursachen gefunden werden.

Schlussfolgerung: Auch seltene Gerinnungsstörungen müssen in der Differenzialdiagnose der akuten Blutung berücksichtigt werden. Die Kombination der klinischen Untersuchungsbefunde, Labordaten und genetischer Diagnostik führten zu einer endgültigen Diagnose. Eine wiederholt verlängerte aPTT und eine klinische Blutungsneigung erfordern weiterführende hämostasiologische Untersuchungen. Ein Algorithmus zur Diagnostik unerklärter Blutungen wird vorgestellt, um auch seltene Blutungsneigungen schneller zu erkennen.

Literatur

  • 1 Andrejev NJ, Korenevskaya MI, Rutberg RA. et al . Haemophilia A in a patient with testicular feminization.  Thromb Diath Haemorrh. 1975;  33 208-216
  • 2 Bicocchi MP, Migeon BR, Pasino M. et al . Familial nonrandom inactivation linked to the X inactivation centre in heterozygotes manifesting haemophilia A.  Eur J Hum Genet. 2005;  13 635-640
  • 3 Cai XH, Wang XF, Dai J. et al . Female hemophilia A heterozygous for a de novo frameshift and a novel missense mutation of factor VIII.  J Thromb Haemost. 2006;  4 1969-1974
  • 4 Chuansumrit A, Sasanakul W, Goodeve A. et al . Inversion of intron 22 of the factor VIII gene in a girl with severe hemophilia A and Turner's syndrome.  Thromb Haemost. 1999;  82 1379
  • 5 David D, Morais S, Ventura C. et al . Female haemophiliac homozygous for the factor VIII intron 22 inversion mutation, with transcriptional inactivation of one of the factor VIII alleles.  Haemophilia. 2003;  9 125-130
  • 6 Favier R, Lavergne JM, Costa JM. et al . Unbalanced X-chromosome inactivation with a novel FVIIIgene mutation resulting in severe hemophilia A in a female.  Blood. 2000;  96 4373-4375
  • 7 Gilchrist GS, Hammond D, Melnyk J. Hemophilia A in a phenotypically normal female with XX-XO mosaicism.  N Engl J Med. 1965;  273 1402-1406
  • 8 Gilgenkrantz S, Briquel ME, Mandel JL. et al . A case of female hemophilia with a 46,XXr karyotype studied with X-chromosome DNA probes.  Hum Genet. 1986;  72 157-159
  • 9 Gravholt CH. Clinical practice in Turner syndrome.  Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2005;  1 41-52
  • 10 Hoyer LW. Hemophilia A.  N Engl J Med. 1994;  330 38-47
  • 11 Huisse MG, de Grouchy J, Menache D. et al . Hemophilia A in a phenotypic female with normal male karyotype associated with a low factor XII level.  Ann Genet. 1980;  23 31-34
  • 12 Israels MC, Lempert H, Gilbertson E. Haemophilia in the female.  Lancet. 1951;  1 1375-1380
  • 13 Lippe B. Turner syndrome.  Endocrinol Metab Clin North Am. 1991;  20 121-152
  • 14 Loreth RM, El-Maarri O, Schroder J. et al . Haemophilia A in a female caused by coincidence of a Swyer syndrome and a missense mutation in factor VIII gene.  Thromb Haemost. 2006;  95 747-748
  • 15 Merskey C. The occurrence of haemophilia in the human female.  Q J Med. 1951;  20 299-312
  • 16 Mori PG, Pasino M, Vadala CR. et al . Haemophilia ‚A’ in a 46,X,i(Xq) female.  Br J Haematol. 1979;  43 143-147
  • 17 Myles LM, Massicotte P, Drake J. Intracranial hemorrhage in neonates with unrecognized hemophilia A: a persisting problem.  Pediatr Neurosurg. 2001;  34 94-97
  • 18 Naylor J, Brinke A, Hassock S. et al . Characteristic mRNA abnormality found in half the patients with severe haemophilia A is due to large DNA inversions.  Hum Mol Genet. 1993;  2 1773-1778
  • 19 Neuschatz J, Necheles TF. Hemophilia B in a phenotypically normal girl with XX (ring) XO mosaicism.  Acta Haematol. 1973;  49 108-113
  • 20 Nilsson IM, Bergman S, Reitalu J. et al . Haemophilia A in a „girl” with male sex-chromatin pattern.  Lancet. 1959;  2 264-266
  • 21 Oldenburg J, Rost S, El-Maarri O. et al . De novo factor VIII gene intron 22 inversion in a female carrier presents as a somatic mosaicism.  Blood. 2000;  96 2905-2906
  • 22 Panarello C, Acquila M, Caprino D. et al . Concomitant Turner syndrome and hemophilia A in a female with an idic(X)(p11) heterozygous at locus DXS52.  Cytogenet Cell Genet. 1992;  59 241-242
  • 23 Pola V. Classical hemophilia, its manifestations in the female sex.  Blut. 1965;  11 294-305
  • 24 Saenger P, Wikland KA, Conway GS. et al . Recommendations for the diagnosis and management of Turner syndrome.  J Clin Endocrinol Metab. 2001;  86 3061-3069
  • 25 Schneppenheim R, Budde U, Krey S. et al . Results of a screening for von Willebrand disease type 2N in patients with suspected haemophilia A or von Willebrand disease type 1.  Thromb Haemost. 1996;  76 598-602
  • 26 Seeler RA, Vnencak-Jones CL, Bassett LM. et al . Severe haemophilia A in a female: a compound heterozygote with nonrandom X-inactivation.  Haemophilia. 1999;  5 445-449
  • 27 Simm D, Steiner M, Mueller H. et al . Chronologisches Alter von Mädchen mit Ullrich-Turner-Syndrom bei Diagnosestellung.  Klin Pädiatr. 2008;  220 16-20
  • 28 Sitalakshmi S, Tilak P, Srikrishna A. et al . An unusual case of haemophilia – a case report.  Indian J Pathol Microbiol. 2001;  44 367-368
  • 29 Tuddenham EG, Schwaab R, Seehafer J. et al . Haemophilia A: database of nucleotide substitutions, deletions, insertions and rearrangements of the factor VIII gene, second edition.  Nucleic Acids Res. 1994;  22 4851-4868
  • 30 Ulutin ON, Muftuoglu, Palamar S. Haemophilia A in a girl with female sex-chromatin pattern.  Thromb Diath Haemorrh. 1965;  14 65-73
  • 31 Windsor S, Lyng A, Taylor SA. et al . Severe haemophilia A in a female resulting from two de novo factor VIII mutations.  Br J Haematol. 1995;  90 906-909

Correspondence

Dr. S. Weinspach

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Klinik für Kinder-Onkologie,

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