The gene for the thyrotropin receptor (TSHR) as a candidate gene for congenital hypothyroidism with thyroid dysgenesis

Summary

According to the central role of the TSH receptor for thyroid function and growth the gene for the TSH receptor is a possible candidate gene for mutations which result in an impairment of thyroid growth and function (Vassart and Dumont 1992). First evidence for the role of TSH receptor defects in the pathogenesis of congenital thyroid disorders was elucidated by the presence of activating germline mutations leading to congenital hyperthyroidism (Duprez et al., 1994). After the finding of partial loss-of-function mutations leading to hyperthyrotropinemia (Sunthornthepvarakul et al., 1995) it was speculated that a more severe phenotype with hypothyroidism and hypoplasia of the gland (thyroid dysgenesis) would be the result, if complete loss-of-function mutations like the isoleucinel67 to asparagine mutation would occur in a homozygote or compound heterozygote state. The screening of TSHR gene mutations by SSCP in a well defined cohort of 100 children with congenital hypothyroidism (CH), diagnosed and followed since 1978 in the Childrens Hospital of Berlin, revealed one patient with hypoplasia of the thyroid to be positive for two compound heterozygote inactivating mutations of the TSHR gene, indicating thereby that the clinical approach to define phenotypes of interest could be helpful to understand the fundamental process of thyroid development.

Zusammenfassung

Auf Grund der zentralen Rolle des TSH-Rezeptors für die Regulation der Schilddrüsenfunktion sowie das Wachstum der Schilddrüsenzellen, kann das Gen des TSH-Rezeptors als mögliches Kandidatengen angeborener Erkrankungen der Schilddrüse angesehen werden (Vassart und Dumont, 1992). Der erste Hinweis für eine kausale Beteiligung von TSH-Rezeptordefekten an der Pathogenese von angeborenen Störungen der Schilddrüse wurde durch den Nachweis aktivierender Mutationen mit der Folge einer angeborenen Hyperthyreose erbracht (Duprez et al. 1994). Nach der dann folgenden Beschreibung partiell inaktivierender Mutationen in Patienten mit isolierter Hyperthyreotropinämie (Sunthornthepvarakul et al., 1995) konnte man davon ausgehen, daß ein ausgeprägterer Phänotyp im Sinne einer angeborenen Hypothyreose mit dem Auftreten einer Hypoplasie der Schilddrüse durch das homozygote oder compound heterozygote Auftreten vollständig inaktivierender TSH-Rezeptor Mutationen bedingt sein könnte. Ein daraufhin durchgeführtes Mutationsscreening mittels SSCP in einer seit 1978 diagnostizierten und behandelten Gruppe von 100 Kindern mit congenitaler Hypothyreose führte zum Nachweis zweier compound heterozygoten Mutationen des TSH-Rezeptors bei einer Patientin mit Hypoplasie der Schilddrüse.

Key words

Congenital hypothyroidism - thyroid development - TSH receptor