Periodically hyperthyroid phenotype in thyroid hormone resistance is associated with mutation D322N in the thyroid hormone receptor ß gene: Transcriptional properties of the mutant and the role of retinoid X receptor

Summary

We report a point mutation in the ligand-binding domain of the TRß1 gene in an affected patient and his daughter. The phenotype was borderline hyperthyroid with periodic aggravation of symptoms. In the cognate variant TRß (TRß-CN) amino acid codon 322 was exchanged from aspartic acid to asparagine. TRß-CN revealed strongly decreased T₃-binding activity. At low T₃ levels TRß-CN transactivated a palindromic thyroid hormone response element (TRE-PAL) only to a limited extend, whereas full activity was retained at a high T₃ concentration. At low T₃ levels, TRß-CN exerted a dominant negative effect on wild-type TRß, whereas this effect was diminished in the presence of high T₃ concentrations. TRß-CN could not be activated by retinoid X receptor (RXR) ß in the presence of T₃, whereas addition of 9cis-retinoic acid (9c-RA) resulted in the transactivation of TRE-PAL through RXRß independently of the presence of TRß-CN. In conclusion, the time dependent variable THR phenotype of patient CN might be influenced by the differential expression of RXRs and the T₃ and 9c-RA hormonal status.

Zusammenfassung

Wir referieren über eine Punktmutation in der Ligandenbindungsdomäne des TRß1-Gens bei einem Patienten mit Schilddrüsenhormon-Resistenz und seiner ebenfalls betroffenen Tochter. Der Phänotyp war grenzwertig hyperthyreot mit periodischer Verstärkung der Symptome. Im entsprechenden Varianten TRß (TRß-CN) fand sich Aminosäurenco-don 322 von Asparaginsäure zu Asparagin mutiert, was zu stark verminderter T₃-Bindungsaktivität dieses TRs führte. Bei niedrigen T₃-Dosen transaktivierte TRß-CN ein palindromisches T₃-responsives Element (TRE-PAL) nur geringfügig, wohingegen hohe T₃-Dosen die volle Aktivität des mutierten TRs wiederherstellten. Bei niedriger T₃-Konzentration wirkte TRß-CN dominant negativ auf die Aktivität des Wildtyp-TRs, worauf auch dieser Effekt durch hohe T₃-Dosen eliminiert wurde. TRß-CN konnte in Gegenwart von T₃ nicht durch Retinoid-X-Rezeptor (RXR) aktiviert werden, während die Zugabe von 9cis-Retinsäure (9c-RA) zur Transaktivierung von TRE-PAL durch RXRß, unabhängig von der Gegenwart von TRß-CN, führte. Schlußfolgernd könnte der zeitabhängig variable Phänotyp des Patienten CN durch differentielle Expression von RXRs und dem Hormonstatus von T₃ und 9c-RA beeinflußt sein.

Key words

Mutation - resistance - thyroid hormone receptor - retinoid X receptor