The Role of Hypophysectomy (Surgical and Radiological) in the Treatment of Advanced Carcinoma

SUMMARY

In order to make fullest use of the method of hypophysectomy in the treatment of hormone-dependent cancers, it is necessary for the surgeon to possess a proper insight into the relationship of these tumours to their hormonal environment. The matter is considered in its widest aspects, with consideration of all the methods of achieving alteration in the hormonal atmosphere, in the proceedings of a Conference held at the University of Glasgow in 1957 (Currie). The most up-to-date summary of current ideas is presented by Welbourn (1959).

Further understanding of the physiological relationship of the pituitary to breast development and function, and of the effect on tumour growth of pituitary hormones not directly concerned with breast function, may lead to important advances in our knowledge of tumour development and control. For instance, there is good evidence that growth hormones are capable of promoting breast cancer, and we have found a relationship between thyroid activity and metastasizing breast cancer (Edelstyn et al. 1958b), in that patients with metastasizing cancer have a low thyroid activity, but with only local disease, however far advanced, thyroid activity is normal.

Methods of modifying the hormonal milieu intérieur have been (1) the administration of hormones, (2) oöphorectomy, (3) adrenalectomy, (2) and (3) combined, and (4) hypophysectomy.

Various methods of achieving the latter effect have been used, since Olivecrona's original exposure and cauterizing of the gland in 1952.

Craniotomy and surgical removal remains the method most commonly used at the present time. The usual method consists of a right frontal craniotomy, with or without hypotensive techniques or hypothermia, and removal of the gland with rongeurs and curettes. Removal of the tuberculum sellae is useful in a small proportion of cases with a prefixed chiasma and a high tuberculum. Glean section of the pituitary stalk probably reduces the incidence and duration of post-operative diabetes insipidus. With improving techniques and greater familiarity with the operation, it is possible to obtain consistently a more complete removal, in some cases complete with capsule. Zenker's fluid is widely used to secure cauterization of remaining fragments, although radioactive implants of Au. 138 seeds and Y.90 in wax are now being left in after gland removal with the aim of more certainly achieving this object. Replacement therapy is usually started pre-operatively, a convenient routine being 10 mgms. prednisone on the night before operation, and a further 10 mgms. on the morning of operation. Cortisone acetate is given 50 mgms. intramuscularly 4-hourly after operation, with hydrocortisone hemi-succinate 100 mgms. in 500 mils, saline in a drip ready to be turned on if the blood-pressure falls dangerously. The cortisone acetate is discarded for prednisone by mouth as soon as the patient is able to swallow, and the dose reduced over 8 days to the maintenance dose of 5—10 mgms. prednisone, increased if any infection occurs. Diabetes insipidus is corrected with pitressin, and thyroid extract 120 mgms. daily is given after one month.

Approximately 56% of patients obtain objective remission with this method, as against about 50% with adrenalectomy and lower figures for hormonal administration. Mortality is about 10% as against 7% for adrenalectomy, but post-operative maintenance is easier.

Section of the pituitary stalk alone is a simpler procedure, but no large series is available for comparison. It does appear to be evident, however, that this procedure permits the pituitary gland to survive.

Interstitial irradiation of the intact pituitary by the transfrontal approach has given disappointing results in the small series treated, but the transnasal approach is attractive because of its minimal operative disturbance. It has however had hitherto a high postoperative morbidity from cerebrospinal rhinorrhoea and meningitis, but Forrest (1958) has devised an ingenious technique with the object of evading this complication. Under image intensifier X-ray control he drills the anterior wall of the pituitary fossa through twin cannulae, and inserts an Yttrium-90 rod, contained in a pointed nylon sheath, into each half of the gland. The rod is loaded into a special screw, is screwed into the bone and left behind, so sealing off the cranial cavity from the sphenoidal sinus. The special screw-driver and cannulae are then removed. However, in 7 post-mortem cases, only 2 have shown complete pituitary destruction although the others had only a thin subcapsular remnant.

Attempts at external irradiation of the pituitary have succeeded in depressing but not abolishing its activity.

Standard removal at craniotomy with intrasellar irradiation is used by Baron et al.(1958) with Au. 198, and Gleadhill (1958), Edelstyn (1958), with Yttrium 90. The gold is inserted in the form of seeds held in place with fibrin plaques. The Yttrium is pre-mixed with dental impression wax at Harwell and flown over on the day of operation (it also travels satisfactorily to the U.S.A. for similar use-Sweet). It is firmly packed into the pituitary fossa after removal of the gland, the optic nerves and chiasma being protected by a thick muscle stamp, or a gold disc. Even these methods do not achieve complete pituitary destruction in all cases, although 8 out of 11 cases were found at post-mortem to have no surviving gland tissue after standard hypophysectomy plus Y.90 implant in wax. Whether intrasellar irradiation produces a significantly higher rate of remission is being assessed in Belfast by using random selection, with inert and radio-active implant in parallel series.

RESUME

Pour exploiter au maximum l'hypophysectomie comme méthode de traitement des cancers influencés par les hormones, il est nécessaire que le chirurgien soit averti des relations que ces tumeurs contractent avec le milieu hormonal. Au cours d'une conférence tenue à l'Université de Glasgow en 1957, Currie a traité ce sujet sous ces aspects les plus étendus en tenant compte de toutes les méthodes destinées à modifier le milieu hormonal. Un résumé des idées actuelles en cette matière est présenté par Welbourn (1959).

Une meilleure compréhension de la relation physiologique entre l'hypophyse et le développement anatomique et fonctionnel de la glande mammaire d'une part et d'autre part de l'effet sur la croissance tumorale des hormones hypophysaires sans liaison directe avec la fonction des glandes mammaires peuvent améliorer notre connaissance sur le développement et la thérapeutique des tumeurs. Par exemple, la preuve est donnée que des hormones de croissance sont capables de déterminer un cancer du sein et nous avons trouvé une relation entre l'activité thyroïdienne et le cancer du sein métastasant en ce sens que les malades qui sont porteurs d'une telle tumeur ont une activité thyroïdienne faible alors que ceux, dont le cancer est resté localisé, ont une activité thyroïdienne normale même si la tumeur est déjà assez développée.

Les méthodes utilisées pour modifier le «milieu intérieur» hormonal furent:

1° l'administration d'hormones

2° l'ovarectomie

3° la surrénalectomie

2° et 3° associées

4° l'hypophysectomie.

Divers procédés ont été utilisés dans ce dernier cas depuis la découverte originale de Olivecrona et la cautérisation de la glande en 1952.

La craniotomie avec ablation chirurgicale reste, jusqu'à présent, la méthode la plus couramment employée. On pratique de préférence une ouverture frontale droite, avec ou sans hypotension ou hypothermie, et ablation de la glande par curettes et pinces emportepièce. Dans un petit nombre de chiasma «préfixé» et tubercule de la selle développé, il est utile de pratiquer l'ablation de ce tubercule. Une section très nette de la tige pituitaire réduit probablement l'apparition et la durée du diabète insipide post-opératoire. En améliorant la technique et avec une plus grande habitude de l'intervention on arrive à une ablation subtotale, parfois même totale de la glande y compris sa capsule. Le Zenker est en général utilisé pour cautériser les fragments restants, bien que des implants cireux de Au. 138 et de Y.90 soient actuellement mis en place après ablation de la glande, dans le but d'obtenir le même résultat de façon certaine. La thérapeutique substitutive estengénéraldéjàcommencée pré-opératoirement; elle consiste en l'administration de 10 mg de «prédnisone» dans la nuit qui précède l'intervention, une nouvelle injection de 10 mg ayant lieu le matin même de l'opération. On donne 50 mg d'acétate de cortisone par voie i.m. de 4 en 4 heures après l'intervention, et, au cas où la tension artérielle chuterait dangereusement, 100 mg d'hémi-succinate d'hydrocortisone en perfusion dans 500 ce de sérum salé. On remplace l'acétate de cortisone par la prédnisone per os aussitôt que le malade est capable de déglutir, et la dose en est réduite à 5-10 mg au bout de 8 jours, augmentée éventuellement s'il y a infection. La pitressine corrige le diabète insipide, et l'on donne 120 mg par jour d'extraits thyroïdiens, après un mois.

On constate une rémission objective chez 56% des malades environ traités par cette méthode, contre 50% seulement chez les malades surrénalectomisés, et des chiffres encore plus bas après traitement hormonal. La mortalité opératoire est d'environ 10% contre 7% par surrénalectomie, mais le maintien post-opératoire est moins grave.

La section de la tige pituitaire seule est une méthode simple, mais les cas n'en sont pas assez nombreux pour permettre une étude comparative; il parait cependant évident que ce procédé permet à l'hypophyse de survivre.

L'irradiation interstitielle de l'hypophyse intacte par voie transfrontale n'a donné que des résultats décevants dans le petit nombre de cas traités; mais la voie transnasale est séduisante vu les faibles troubles opératoires qui en résultent.

Jusqu'ici, cependant, la morbidité post-opératoire par rhinorrhée et méningite cérébrospinale était élevée, mais Forrest (1958) a décrit une technique ingénieuse pour éviter cette complication; il perce sous contrôle radioscopique avec amplificateur de brillance la paroi antérieure de la loge pituitaire par une canule double et insère dans chaque partie de la glande une pointe en Ytrium 90 contenue dans un étui en nylon effilé. Cette tige portant une vis spéciale est vissée dans l'os et laissée à demeure, scellant ainsi la cavité crânienne et l'isolant du sinus sphénoïdal. Le tournevis spécial et la canule sont retirés ensuite. Néanmoins, dans 7 cas post-mortem, deux seulement ont montré une destruction complète de l'hypophyse, alors qu'il persistait dans les 5 autres cas une petite portion glandulaire sous-capsulaire.

L'irradiation externe de l'hypophyse a eu pour effet de diminuer, mais non d'abolir totalement son activité.

L'ablation classique après craniotomie avec irradiation intra-sellaire est pratiquée par Baron et coll. (1958) à l'Au.198, et Gleadhill (1958), par Edelstin (1958) à l'Yttrium 90. L'or est inséré dans la capsule et laissé en place avec des plaques de fibrine. L'Yttrium est préalablement mélangé à de la cire à modeler, à Harwell et envoyé par avion le jour de l'opération (dans les mêmes conditions il est transporté aux U.S.A. pour un usage semblable - Sweet). Il est solidement moulé dans la loge hypophysaire, dont il épouse les formes après l'ablation de la glande, le chiasma et les nerfs optiques étant protégés par un épais morceau de muscle ou une plaque osseuse. Même par ces méthodes on n'obtient pas dans tous les cas une destruction complète de l'hypophyse, bien que dans 8 cas sur 11 on n'ait pas trouvé post-mortem, de reste de tissu glandulaire après hypophysectomie classique et implantation de Y. 90 cireux. Des essais par séries comparatives d'insertions inertes ou au random radioactif sont actuellement en cours à Belfast en vue de l'évaluation de résultats éventuellement encore meilleurs.

ZUSAMMENFASSUNG

Um bei der Behandlung von hormonabhängigen Krebsen von der Methode der Hypophysektomie den bestmöglichen Gebrauch machen zu können, ist es notwendig, daß der Operateur einen eigenen Einblick in die Relation zwischen diesen Tumoren und dem hormonellen System besitzt. Das Problem wird in seinen weitesten Aspekten betrachtet, wobei alle Methoden, die eine Veränderung des hormonalen Milieus bedingen, in Betracht gezogen werden. Diese Verfahren wurden in den Verhandlungen anläßlich der Konferenz an der Universität von Glasgow (1957) dargelegt (Currie). Die neueste Zusammenfassung der augenblicklichen Auffassungen wurde von Welbourn (1959) vorgelegt.

Ein weitgehendes Verständnis der physiologischen Korrelation zwischen der Hypophyse und der Brustentwicklung und -funktion und des Effektes der hypophysären, nicht direkt mammatropen Hormone auf das Tumorwachstum kann zu bedeutenden Fortschritten im Hinblick auf unser Wissen über die Tumorentstehung und -behandlung beitragen. So ist es zum Beispiel erwiesen, daß Wachstumshormone die Ausbreitung des Brustkrebses begünstigen. Ferner haben wir eine Beziehung zwischen der Schilddrüsenaktivität und dem metastasierenden Brustkrebs dahingehend festgestellt (Edelstyn et al. 1958), daß Kranke mit Krebsmetastasierung eine niedrige Schilddrüsenaktivität aufweisen, während selbst bei fortgeschrittenen, aber noch lokalisierten Prozessen die Funktion der Thyreoidea normal ist.

Methoden zur Modifizierung des inneren hormonellen Milieus sind: 1. Hormongaben, 2. die Ovarektomie, 3. die Adrenalektomie, eine Kombination von 2. und 3. und 4. die Hypophysektomie.

Seit Olivecronas ursprünglicher Freilegung und Kauterisierung der Drüse im Jahre 1952 wurden verschiedene Verfahren zur Hypophysenausschaltung angewandt.

Kraniotomie und chirurgische Entfernung bleiben die zur Zeit am meisten angewandte Methode. Das übliche Verfahren besteht in einer rechtsseitigen frontalen Kraniotomie mit oder ohne Hypotensionstechnik oder Hypothermie und einer Ausräumung der Drüse mit Fräsen und Guretten. In einer kleinen Zahl von Fällen mit einem nach vorn versetzten Chiasma und einem hohen Tuberculum ist die Abtragung des Tuberculum sellae angezeigt. Eine saubere Durchtrennung des Hypophysenstiels reduziert allem Anschein nach die Häufigkeit und Dauer des postoperativen Diabetes insipidus. Mit verbesserter Technik und größerem Vertrautsein mit der Operation ist es möglich, eine möglichst komplette Entfernung konsequent zu erreichen, in einigen Fällen einschließlich der Kapsel. An vielen Stellen wird zenkersche Flüssigkeit zu einer sicheren Kauterisierung der zurückgebliebenen Teile benutzt, wenn auch neuerdings radioaktive Einpflanzungen von Gold-198-Seeds oder Yttrium-90-Wachs nach der Drüsenentfernung mit dem Ziel einer sichereren Ausschaltung der Drüsenreste vorgenommen werden. Die Substitutionstherapie wird gewöhnlich präoperativ begonnen, die übliche Routinegabe beträgt 10 mg Prednison in der Nacht vor der Operation und weitere 10 mg am Morgen des Operationstages. 50 mg Cortisonacetat werden nach der Operation 4stündlich intramuskulär appliziert. Dazu wird Hydrocortisonhemi-succinat (100 mg in 500 ml physiologische Kochsalzlösung) als Tropfinfusion bereitgestellt, um bei einem gefährlichen Blutdruckabfall sofort verabfolgt werden zu können. Das Cortisonacetat wird durch orale Prednisongaben ersetzt, sobald der Kranke schlucken kann. Die Dosis wird dann im Verlaufe von 8 Tagen auf die Erhaltungsdosis von 5 bis 10 mg Prednison reduziert, diese Menge muß bei Auftreten einer Infektion erhöht werden. Der Diabetes insipidus wird mit Pitressin korrigiert und nach einem Monat werden täglich 120 mg Schilddrüsenextrakt verabfolgt.

Bei annähernd 56% der Patienten wird mit dieser Methode eine objektive Remission erzielt, nach der Adrenalektomie beträgt der entsprechende Prozentsatz 50%, und nach Hormonapplikation liegen die Ziffern noch niedriger. Die Mortalität beträgt wohl rund 10% gegenüber 7% bei der Adrenalektomie, doch ist bei der Hypophysektomie die postoperative Behandlung leichter.

Die alleinige Durchtrennung des Hypophysenstiels ist eine einfachere Methode, doch liegen keine größeren Serien zum Vergleich vor. Auf jeden Fall scheint es klar zu sein, daß dieses Verfahren eine Persistenz des hypophysären Drüsenapparates erlaubt.

Die interstitielle Bestrahlung der intakten Hypophyse mittels transfrontalem Vorgehen hat bei den kleinen behandelten Gruppen enttäuschende Resultate ergeben, aber der transnasale Eingriff bietet sich auf Grund der geringen operativen Belastung besonders an. Dieses letztgenannte Verfahren hatte bisher allerdings eine hohe postoperative Morbidität an Rhinorrhoe und Meningitis, doch hat Forrest (1958) eine geniale Technik zur Vermeidung dieser Komplikation angegeben. Er bohrt unter Röntgenkontrolle mittels des Bildverstärkers eine Doppelkanüle durch die Vorderwand der Hypophysengrube und führt dann in jede Hälfte der Drüse ein in Nylongewebe eingehülltes Yttrium-90-Stäbchen ein. Das Stäbchen ist in eine besonders konstruierte Schraube eingelassen, die in den Knochen eingeschraubt und dort belassen wird. Dadurch wird eine Abdichtung der Schädelhöhle gegenüber der Keilbeinhöhle erreicht. Dann werden der Spezialschraubenzieher und die Kanülen entfernt. Wenn auch bei 7 Autopsiefällen nur 2 eine vollständige Hypophysenzerstörung erkennen ließen, so bestanden doch bei den übrigen Fällen nur dünne subkapsuläre Residuen.

Die Versuche mit äußerer Bestrahlung der Hypophyse resultierten in einer Depression, aber nicht in einer Ausschaltung der Drüsenaktivität.

Die klassische Hypophysektomie nach Kraniotomie mit anschließender intrasellärer Bestrahlung wird von Baron und Mitarbeitern mit Radiogold durchgeführt (1958), während Gleadhill (1958) und Edelstyn (1958) Yttrium 90 verwenden. Das Gold wird in Form von Seeds appliziert und mit Hilfe von Fibrinplättchen fixiert. Das Yttrium wird in Harwell mit dentalem Abdruckwachs vorgemischt und am Operationstag auf dem Luftwege angeliefert (es gelangt auch in befriedigender Weise nach den USA zu ähnlicher Anwendung - Sweet). Nach der Drüsenentfernung wird die Substanz kräftig in die Hypophysengrube gepackt, wobei die Sehnerven und das Chiasma durch ein dickes Muskelpolster oder eine Goldfolie geschützt werden. Selbst diese Methode führt nicht in allen Fällen zu einer kompletten Hypophysenzerstörung, wenn auch bei 8 von insgesamt 11 Fällen autoptisch kein Hypophysengewebe nach der Standardhypophysektomie mit anschließender Yttrium-90-Implantation in Wachs mehr gefunden wurde. Ob die intraselläre Bestrahlung eine sicher höhere Remissionsrate bedingt, wird in Belfast an Hand einer willkürlichen Auswahl untersucht, wobei inaktive und radioaktive Implantate in parallelen Serien verglichen werden.

RESUMEN

Para hacer el mejor empleo del método de hipofisectomía en el tratamiento de cánceres de hormonas, es necesario que el operador esté enterado de la relación entre estos tumores y el sistema hormonal. El problema se considera en sus aspectos más amplios, teniendo en cuentan todos los métodos que traen consigo una variación del ambiente hormonal. Estos procedimientos fueron presentados en las sesiones con motivo de la conferencia en la Universidad de Glasgow (1957) (Currie). El resumen más reciente de los conceptos actuales fué expuesto por Welbourn (1959).

Un conocimiento muy amplio de la correlación fisiológica entre la hipófisis y el desarrollo y la función del pecho y del efecto de la hormona hipofisaria, no directamente mamatrópica, en el accionamiento del tumor, puede contribuir a progresos considerables con respecto a nuestro conocimiento sobre el origen del tumor y de su tratamiento. Así por ejemplo, está demostrado que las hormonas de crecimiento favorecen la expansión del cáncer de mama. Además hemos descubierto una relación entre la actividad de la glándula tiroidea y el cáncer de mama metastásico; que enfermos con metastasis de cáncer presentan una actividad muy baja de la glándula tiroidea, mientras la función del tiroides es normal, incluso en procesos avanzados, pero que aun son localizables.

Métodos para la modificación del ambiente interior hormonal son los siguientes: 1. ingestión de hormonas, 2. ovarectomía, 3. adrenalectomía, una combinación de 2, 3 y 4 la hipofisectomía.

Desde el primer descubirmiento y la cauterización de la glándula por Olivecrona en el año 1952 fueron empleados varios procedimientos para el aislamiento de la hipófisis.

La craneotomía y la separación quirúrgica son hasta ahora el método más empleado. El procedimiento corriente consiste en una craneotomía de la parte derecha frontal con o sin la técnica de hipotensión o la hipotermia y una legradura de la glándula con fresas y curetas. En un reducido número de casos con un quiasma salido hacia fuera y un tubérculo alto está indicada la extirpación del tuberculum-sellae. Una separación exacta del pedúnculo de la hipófisis parece que disminuye la frecuencia y duración de la diabetes insipidus, después de la operación. Con una técnica mejorada y una confianza mayor en la operación es posible lograr consecuentemente una separación tal vez completa en algunos casos, inclusive la cápsula. En muchas partes se usa el líquido de Zenker para una cauterización más segura de las partes restantes, aunque se han empleado recientemente implantaciones radioactivas de oro-198-Seeds o itrio-90-cera, después de la separación de la glándula con el fin de un aislamiento más seguro de los restos de la glándula. La terapia de sustitución se empieza generalmente antes de la operación; la dosis corriente rutinaria asciende a 10 mg de Prednison en la noche antes de la operación y 10 mg más por la mañana del día de la operación. Después de la operación se aplica 50 mg de Cortisonacetato cada 4 horas intramuscularmente. Además se tiene preparado Hydrocortisonhemisuccinato (100 mgs en 500 mis de solución fisiológica de agua salada), como infusión a gotas para que se pueda dar en caso de un descenso peligroso de la presión de la sangre, El Cortisonacetato se sustituye por dosis oral de Prednison, cuando el enfermo pueda tragar. En el transcurso de 8 días se disminuye esta dosis a la dosis de sostenimiento de 5 hasta 10 mgs de Prednison, esta cantidad hay que aumentar al surgir una infección. La diabetes insipidus se corrige con Pitressin y después de un mes se administra diariamente 120 mgs de extracto de la glándula tiroidea.

En casi un 56% de los pacientes se logra con este método una remisión objetiva, después de la adrenalectomía se eleva el porcentaje correspondiente a 50% y después de la aplicación de hormonas se encuentran las cifras aun más bajas. La mortalidad se eleva a oprox. 10% frente a un 70% en la adrenalectomía, pero en la hipofisectomía es más fácil el tratamiento después de la operación. La separación exclusiva del pedúnculo de la hipófisis es un método más fácil, pero no existen series muy grandes en comparación. En todo caso parece e star claro que este procedimiento permite una persistencia del aparato glandular hipofisaio.

La irradiación intersticial de la hipófisis intacta a través de un procedimiento transfrontal ha dado en los pequeños tratados resultados desilusionantes, pero la operación transnasal conviene especialmente por la escasa carga operativa. El procedimiento mencionado últimamente tenía hasta ahora una alta morbidez, después de la operación, por rinorrea y meningitis, pero Forrest ha encontrado una técnica genial para evitar esta complicación. Sondea bajo el control de los rayos X a través del amplificador una cánula doble por la pared anterior, de la cavidad de la hipófisis, introduce después en cada mitad de la glándula una varita itrio-90 envuelta en un tejido de nylon. La varita está colocada en un tornillo especialmente construido, que se atornilla en el hueso y se deja ahí mismo; Así se logra una obturación hermética de la cavidad craneal frente a la cavidad del hueso esfenoides. Después se quita el destornillador especial y las cánulas. Aunque en siete casos de autopsia sólo se pueden reconocer dos casos de destrucción completa de la hipófisis, existían sin embargo en los demás casos sólo finos residuos subcapsulares.

Las pruebas con una irradiación exterior de la hipófisis resultaron con una depresión, pero no con un aislamiento de la actividad glandular.

La hipofisectomía clásica según la craneotomía, seguida de una irradiación intraselar es realizada por Baron y sus colaboradores con oro radioactivo (1958), mientras Gleadhill (1958) y Edelstyn (1958) emplean itrio-90. El oro se aplica en forma de Seeds y es fijado con ayuda de laminitas de fibrina. El itrio se antemezcla en Harwell con cera de impresión dental y se trae el día de la operación en avión (también llega de modo satisfactorio a los Estados Unidos para una aplicación similar-Sweet). Después de la separación de la glándula se mete la sustancia fuertemente en la cavidad de la hipófisis, protegiendo los nervios visuales y el quiasma por un grueso panículo muscular o un folio de oro. Incluso este método no llega en todos los casos a una completa destrucción de la hipófisis, aunque no se encontró en 8 casos de un total de Il autópticamente ninguna textura de la hipófisis después de la hipofisectomía standard con la siguiente implantación itrio-90 en cera. Se comprueba en Belfast por medio de elección espontanea, comparando implantaciones inactivas y radioactivas en series paralelas, si la rradiación intraselar necesita un plazo de remisión seguramente mas alto.