S1-Leitlinie zur Versorgung von Lebertransplantierten während der COVID-19-Pandemie – AWMF-Registernummer: 021-031 – Stand 15. Juni 2022

Lebertransplantationsprogramme und Lebertransplantation

1. Sind Anpassungen für die Durchführung von Organentnahmen und Lebertransplantationen während der COVID-19-Pandemie notwendig?

Kommentar: 

Die Lebertransplantation ist eine lebensrettende Option für Patienten mit Leberzirrhose, hepatozellulärem Karzinom, genetischen, metabolischen oder cholestatischen Erkrankungen sowie akutem Leberversagen [1] [2]. Daher besteht international Konsens darüber, dass Organentnahmen und Lebertransplantationen während der COVID-19-Pandemie grundsätzlich weiterhin erfolgen sollen [3]. Die COVID-19-Pandemie erschwert die Versorgung vieler Patienten, darunter auch besonders solche mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen. Eine Einschränkung der Transplantationsaktivitäten würde zu einer zusätzlichen Benachteiligung dieser vulnerablen Patientengruppe führen [4]. Eine gemeinsame globale Erhebung wichtiger internationaler Leber- und Lebertransplantationsgesellschaften (EASL, ESOT, ELITA, ILTS) zeigte, dass in Abhängigkeit von der SARS-CoV-2-Prävalenz teils starke Beeinträchtigungen der Lebertransplantationsprogramme während der ersten Phase der Pandemie aufgetreten sind [5]. Durch regionale und nationale Anpassungen konnte die Versorgung mittels Lebertransplantation aber aufrechterhalten werden, sodass die Gesamtzahl der Transplantationen in Europa annähernd stabil blieb, bei allerdings höherer Wartelisten-Sterblichkeit [5].

Die vorliegende aktualisierte Fassung der deutschen S1-Leitlinie zur Versorgung von Lebertransplantierten während der COVID-19-Pandemie behält daher die grundsätzliche Empfehlung zur Fortsetzung von Lebertransplantationsprogrammen währen der Pandemie bei. Allerdings beansprucht die Durchführung einer Lebertransplantation und die Aufrechterhaltung eines Transplantationsprogramms (Evaluation, Wartelistenführung, Nachsorge) viele Ressourcen im Gesundheitssystem wie hochqualifiziertes medizinisches Personal und intensivmedizinische Kapazitäten. Daher kann es sinnvoll sein, Anpassungen im Lebertransplantationsprogramm am Zentrum in Abhängigkeit der Pandemie-Entwicklung und den lokalen (regionalen) Ressourcen vorzunehmen. Dies ist für beispielsweise die Nierentransplantation von Lebendspendern sehr früh in der Pandemie umgesetzt worden, weil sich diese Eingriffe mit niedrigem Risiko für Empfänger (und Spender) verschieben lassen [6]. In den Handlungsempfehlungen verschiedener Transplantations-Fachgesellschaften wurden Optionen aufgezeigt, wie in Abhängigkeit von der Pandemielage priorisiert werden kann [7]. Dies beinhaltet im Wesentlichen das transiente Aussetzen von Leberlebendspende-Programmen für erwachsene Empfänger und das Aussetzen „nicht dringlicher“ Transplantationen (welche zumeist lokal anhand einer individuellen Durchsicht der Warteliste definiert wurden) [3]. Mit diesem abgestuften Vorgehen ist anhand aktueller Auswertungen zu verzeichnen, dass die Transplantationszahlen zwar international moderat zurückgegangen sind, aber eine Versorgung mit dringlichen Lebertransplantationen aufrechterhalten werden konnte [8] [9]. Patienten mit ungünstiger Kurzzeitprognose, z. B. bei akutem Leberversagen, akut-auf-chronischem Leberversagen oder mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) an der Grenze der Mailand-Kriterien, sollten allerdings nicht aus pandemiebedingten Gründen aufgeschoben werden [9]. Sollten durch die Pandemie die Kapazitäten so eingeschränkt sein, dass Transplantationen am Zentrum nicht mehr durchgeführt werden können, so sollen rechtzeitig Kooperationsstrategien mit Transplantationszentren, die ihr Transplantationsprogramm aufgrund einer geringeren Belastung durch das Pandemiegeschehen aufrechterhalten können, etabliert werden.

2. Welche Diagnostik bezüglich einer SARS-CoV-2-Infektion sollte beim Empfänger vor Lebertransplantation durchgeführt werden?

Kommentar: 

Bei steigender und/oder hoher Prävalenz von SARS-CoV-2-Infektionen in der Allgemeinbevölkerung werden derzeit alle Patienten vor Notfall- oder elektiven chirurgischen Eingriffen einer Routinetestung auf SARS-CoV-2 mittels Antigen- und/oder PCR-Test unterzogen. Gemäß den aktuellen Empfehlungen des Robert-Koch-Institutes (RKI) soll Untersuchungsmaterial aus den oberen Atemwegen (Rachen- und Nasenabstrich) und, wenn möglich und klinisch geboten, aus den tiefen Atemwegen gewonnen werden (https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Vorl_Testung_nCoV.html).

Vor dem Hintergrund der weit verfügbaren, hocheffektiven Impfungen gegen SARS-CoV-2 muss der bisherige Reflex, asymptomatische SARS-CoV-2 positiv getestete Patienten nicht zu transplantieren, überdacht werden. Zwar ist die Impfantwort bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen schlechter als bei lebergesunden Probanden [10] [11] doch zumindest nach erfolgreicher Booster-Impfung treten bei Patienten mit Leberzirrhose oder auch nach Lebertransplantation nur sehr selten schwere Verläufe einer COVID-19-Erkrankung auf [12]. Zwar sollte man bei Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion den potenziellen Empfänger in den meisten Fällen als „nicht transplantabel“ melden (aufgrund der Notwendigkeit der Isolation und des potenziellen Risikos für eine später manifeste COVID-19-Erkrankung, siehe auch Empfehlung 6), doch unter Beachtung der individuellen Faktoren, d. h. derzeit vorherrschende SARS-CoV-2-Variante, Impfstatus des Empfängers, potenzielle Risikofaktoren für einen schweren Verlauf (z. B. Adipositas, begleitende Lungenerkrankung) und Dringlichkeit der Transplantation (z. B. akutes Leberversagen) kann unter strenger Risiko-Nutzen-Abwägung bei einem asymptomatischen Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion eine Lebertransplantation erfolgen [13]. Vor der Transplantation kann in solchen Einzelfällen eine Computertomografie des Thorax zur Beurteilung des Vorliegens möglicher Infiltrate erfolgen. Die Möglichkeit einer Therapie sollte bei Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion bedacht werden (siehe Empfehlungen 6–7).

3. Können Organe eines SARS-CoV-2-infizierten Spenders für eine Lebertransplantation akzeptiert werden?

Kommentar: 

In Deutschland werden alle Organspender auf SARS-CoV-2 mittels PCR aus Rachen- und/oder endotrachealem Abstrich getestet. Bis vor Kurzem wurden nur SARS-CoV-2-negative Organspender durch die Deutsche Stiftung Organtransplantation akzeptiert. Aktuell ist dies jedoch in Änderung, und es werden jetzt in ausgewählten Fällen auch Organe von SARS-CoV-2-positiven Spendern angeboten werden https://dso.de/organspende/news-veranstaltungen/news/Organspende%20und%20SARS%20COV-2/COVID-19/19).

Prinzipiell ist die Übertragung einer SARS-CoV-2-Infektion durch einen infizierten Spender denkbar, da in der Leber verstorbener Patienten SARS-CoV-2 nachgewiesen werden konnte [14]. Bisher ist jedoch kein Fall einer gesicherten Übertragung des Coronavirus auf einen Lebertransplantatempfänger bekannt. Lagana et al. [15] vermuteten zwar, dass es zu einer Übertragung durch eine infizierte Mutter auf ihr Kind im Rahmen einer Lebendspende gekommen sein könnte. Die Lebendspenderin wurde erstmals 2 Tage postoperativ positiv auf das SARS-CoV-2 getestet. Das Kind entwickelte am vierten postoperativen Tag Fieber, Dyspnoe, Diarrhoe sowie eine ausgeprägte Hepatitis und hatte eine positive SARS-CoV-2-PCR. Somit ist eine perioperative Übertragung bei engem Kontakt zwischen Mutter und Kind nicht auszuschließen.

Inzwischen wurden einige kleine Fallserien [16] [17] [18] [19] und einzelne Fälle [20] [21] [22] [23] [24] beschrieben, bei denen Lebertransplantate von SARS-CoV-2-positiven Spendern mit oder ohne positive SARS-CoV-2-PCR zum Zeitpunkt der Transplantation auf Empfänger mit durchgemachter SARS-CoV-2-Infektion transplantiert wurden. Bei einigen der Empfänger konnte zum Zeitpunkt der Transplantation noch SARS-CoV-2 mittels PCR im Nasenrachenraum nachgewiesen werden. Bisher kam es in keinem der Empfänger zu einer COVID-19-Erkrankung mit klinisch relevanter Symptomatik.

In 2 Fällen [25] wurden im Rahmen einer Leberlebendspende die Organe von SARS-CoV-2-positiven Spendern mit niedrigen Viruskonzentrationen auf ungeimpfte Empfänger ohne vorherige SARS-CoV-2-Infektion transplantiert. Keiner der Empfänger entwickelte eine SARS-CoV-2-Infektion [25]. Weiterhin kam es durch einen Lebendspender, der 2 Tage nach Spende mit SARS-CoV-2 diagnostiziert wurde, nicht zu einer Transmission auf den ungeimpften Empfänger ohne bisherige SARS-CoV-2-Infektion [26].

Hierauf basierend kann die Transplantation einer Leber eines SARS-CoV-2-positiven Spenders unter Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, insbesondere bei Empfängern mit durchgemachter oder auch noch aktiver SARS-CoV-2-Infektion. In Italien wird dies seit November 2020 durchgeführt [17]. Aber auch die Transplantation der Leber eines SARS-CoV-2-positiven Spenders auf einen Empfänger ohne Nachweis einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion erscheint, insbesondere vor dem Hintergrund der inzwischen verfügbaren antiviralen Behandlungsoptionen, gerechtfertigt, wenngleich dazu noch keine Erfahrungen vorliegen. Bei unklarem oder fehlendem Immunschutz des Empfängers sollte dann perioperativ eine prophylaktische antivirale Therapie erfolgen. Diese kann auch bei Empfängern mit vorangegangener Impfung in Erwägung gezogen werden. Als Prophylaxe kann eine passive Immunisierung mit vorzugsweise intravenös zu applizierenden neutralisierenden monoklonalen Antikörpern gegen das Spike-Protein erfolgen, wobei darauf zu achten ist, dass diese eine Effektivität gegenüber der beim Spender vorliegenden Virusvariante aufweisen. Die aktuell zur intravenösen Gabe zur Verfügung stehenden Antikörper Casirivimab plus Imdevimab zeigten in In-vitro-Studien keine Wirksamkeit gegenüber der SARS-CoV-2-Variante Omikron (Voc: variant of concern), die Wirkung des intravenös zu verabreichenden Sotrovimab gegen VoC-Omikron BA.2 ist unklar (ggf. könnte eine doppelte Dosis notwendig sein), während Tixagevimab plus Cilgavimab mit gewisser In-vitro-Aktivität gegenüber VoC-Omikron bisher nur in intramuskulärer Applikation vorliegen (siehe auch Empfehlung 7). Alternativ kann eine antivirale Therapie mit intravenös zu verabreichendem Remdesivir oder oral zu verabreichendem Molnupiravir erwogen werden, während aufgrund relevanter Medikamenteninteraktion mit den Calcineurininhibitoren das mit Ritonavir geboosterte Nirmatrelvir nicht gegeben werden sollte.

Für die Entscheidungsfindung zur Akzeptanz eines Lebertransplantats von einem SARS-CoV-2-positiven Spender sollte neben der Dringlichkeit der Transplantation und dem Serostatus des Empfängers auch der Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion des Spenders mit einbezogen werden, insbesondere hinsichtlich der Dauer der Infektion, Schwere der COVID-19-Erkrankung, Höhe der SARS-CoV-2-Konzentration im nasopharyngealen und endotrachealem Abstrich, Vorliegen von Antikörpern und ggf. auch Kenntnis des Variantentyps. In jedem Fall muss eine ausführliche Aufklärung des Empfängers erfolgen und dessen Einverständnis vorliegen.

Publication History

Article published online:
11 November 2022

• Literatur

• 1 (BÄK) B. Richtlinien zur Organtransplantation gem. § 16 TPG. Dtsch Arztebl 2019.
• 2 Tacke F, Kroy DC, Barreiros AP. et al. Liver transplantation in Germany. Liver Transpl 2016; 22: 1136-1142
• 3 Ritschl PV, Nevermann N, Wiering L. et al. Solid organ transplantation programs facing lack of empiric evidence in the COVID-19 pandemic: A By-proxy Society Recommendation Consensus approach. Am J Transplant 2020; 20: 1826-1836
• 4 Tapper EB, Asrani SK. The COVID-19 pandemic will have a long-lasting impact on the quality of cirrhosis care. J Hepatol 2020; 73: 441-445
• 5 Russo FP, Izzy M, Rammohan A. et al. Global impact of the first wave of COVID-19 on liver transplant centers: A multi-society survey (EASL-ESOT/ELITA-ILTS). J Hepatol 2022; 76: 364-370
• 6 Zaidan M, Legendre C. Solid Organ Transplantation in the Era of COVID-19: Lessons from France. Transplantation 2021; 105: 61-66
• 7 Bollipo S, Kapuria D, Rabiee A. et al. One world, one pandemic, many guidelines: management of liver diseases during COVID-19. Gut 2020; 69: 1369-1372
• 8 Goff RR, Wilk AR, Toll AE. et al. Navigating the COVID-19 pandemic: Initial impacts and responses of the Organ Procurement and Transplantation Network in the United States. Am J Transplant 2021; 21: 2100-2112
• 9 Boettler T, Marjot T, Newsome PN. et al. Impact of COVID-19 on the care of patients with liver disease: EASL-ESCMID position paper after 6 months of the pandemic. JHEP Rep 2020; 2: 100169
• 10 Thuluvath PJ, Robarts P, Chauhan M. Analysis of antibody responses after COVID-19 vaccination in liver transplant recipients and those with chronic liver diseases. J Hepatol 2021; 75: 1434-1439
• 11 Ruether DF, Schaub GM, Duengelhoef PM. et al. SARS-CoV2-specific Humoral and T-cell Immune Response After Second Vaccination in Liver Cirrhosis and Transplant Patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2022; 20: 162-17. e9
• 12 Moon AM, Webb GJ, Garcia-Juarez I. et al. SARS-CoV-2 Infections Among Patients With Liver Disease and Liver Transplantation Who Received COVID-19 Vaccination. Hepatol Commun 2022; 6: 889-897
• 13 Rouphael C, DʼAmico G, Ricci K. et al. Successful orthotopic liver transplantation in a patient with a positive SARS-CoV2 test and acute liver failure secondary to acetaminophen overdose. Am J Transplant 2021; 21: 1312-1316
• 14 Chornenkyy Y, Mejia-Bautista M, Brucal M. et al. Liver Pathology and SARS-CoV-2 Detection in Formalin-Fixed Tissue of Patients With COVID-19. Am J Clin Pathol 2021; 155: 802-814
• 15 Lagana SM, De Michele S, Lee MJ. et al. COVID-19 Associated Hepatitis Complicating Recent Living Donor Liver Transplantation. Arch Pathol Lab Med 2020; DOI: 10.5858/arpa.2020-0186-SA.
• 16 Malleeswaran S, Mohanka R, Yalakanti RB. et al. Living Donor Hepatectomy After Proven SARS-CoV-2 Infection: First Report of 9 Cases From 3 Centers. Transplantation 2021; 105: e70-e71
• 17 Romagnoli R, Gruttadauria S, Tisone G. et al. Liver transplantation from active COVID-19 donors: A lifesaving opportunity worth grasping?. Am J Transplant 2021; 21: 3919-3925
• 18 Neidlinger NA, Smith JA, DʼAlessandro AM. et al. Organ recovery from deceased donors with prior COVID-19: A case series. Transpl Infect Dis 2021; 23: e13503
• 19 Kulkarni AV, Parthasarathy K, Kumar P. et al. Early liver transplantation after COVID-19 infection: The first report. Am J Transplant 2021; 21: 2279-2284
• 20 Yetmar ZA, Ranganath N, Huebert RC. et al. Successful Liver Transplantation From a SARS-CoV-2 Positive Donor to a Positive Recipient: Potenzial Role of Monoclonal Antibodies. Transplantation 2022; 106: e181-e182
• 21 Manzia TM, Gazia C, Lenci I. et al. Liver transplantation performed in a SARS-CoV-2 positive hospitalized recipient using a SARS-CoV-2 infected donor. Am J Transplant 2021; 21: 2600-2604
• 22 Wall AE, McKenna GJ, Onaca N. et al. Utilization of a SARS-CoV-2-positive donor for liver transplantation. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2022; 35: 62-63
• 23 Barros N, Ermel A, Mihaylov P. et al. Deceased Donor Liver Transplantation from a SARS-CoV-2-Positive Donor to a SARS-CoV-2-Positive Recipient. Liver Transpl 2021; 27: 1849-1851
• 24 de la Villa S, Valerio M, Salcedo M. et al. Heart and liver transplant recipients from donor with positive SARS-CoV-2 RT-PCR at time of transplantation. Transpl Infect Dis 2021; 23: e13664
• 25 La Hoz RM, Mufti AR, Vagefi PA. Short-term liver transplant outcomes from SARS-CoV-2 lower respiratory tract NAT positive donors. Transpl Infect Dis 2022; 24: e13757
• 26 Hong HL, Kim SH, Choi DL. et al. A case of coronavirus disease 2019-infected liver transplant donor. Am J Transplant 2020; 20: 2938-2941
• 27 Toyoda H, Huang DQ, Le MH. et al. Liver Care and Surveillance: The Global Impact of the COVID-19 Pandemic. Hepatol Commun 2020; 4: 1751-1757
• 28 Gruttadauria S. Italian Board of Experts in Liver Transplantation Study Group TISoOT. Preliminary Analysis of the Impact of the Coronavirus Disease 2019 Outbreak on Italian Liver Transplant Programs. Liver Transpl 2020; 26: 941-944
• 29 Aghemo A, Masarone M, Montagnese S. et al. Assessing the impact of COVID-19 on the management of patients with liver diseases: A national survey by the Italian association for the study of the Liver. Dig Liver Dis 2020; 52: 937-941
• 30 Bajaj JS, Garcia-Tsao G, Biggins SW. et al. Comparison of mortality risk in patients with cirrhosis and COVID-19 compared with patients with cirrhosis alone and COVID-19 alone: multicentre matched cohort. Gut 2021; 70: 531-536
• 31 Moreau R, Jalan R, Gines P. et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 2013; 144: 1426-37-1437.e1–9
• 32 Gerbes AL, Labenz J, Appenrodt B. et al. [Updated S2k-Guideline “Complications of liver cirrhosis”. German Society of Gastroenterology (DGVS)]. Z Gastroenterol 2019; 57: 611-680
• 33 Fix OK, Blumberg EA, Chang KM. et al. American Association for the Study of Liver Diseases Expert Panel Consensus Statement: Vaccines to Prevent Coronavirus Disease 2019 Infection in Patients With Liver Disease. Hepatology 2021; 74: 1049-1064
• 34 Boettler T, Newsome PN, Mondelli MU. et al. Care of patients with liver disease during the COVID-19 pandemic: EASL-ESCMID position paper. JHEP Rep 2020; 2: 100113
• 35 Rosenblatt R, Verna EC. COVID 19: Management of Decompensated Cirrhosis and Liver Transplant Recipients. Clin Liver Dis (Hoboken) 2020; 15: 200-203
• 36 de Franchis R, Baveno VIF. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol 2015; 63: 743-752
• 37 Iavarone M, DʼAmbrosio R, Soria A. et al. High rates of 30-day mortality in patients with cirrhosis and COVID-19. J Hepatol 2020; 73: 1063-1071
• 38 Kim D, Adeniji N, Latt N. et al. Predictors of Outcomes of COVID-19 in Patients With Chronic Liver Disease: US Multi-center Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19: 1469-1479.e19
• 39 (STIKO) SI. Beschluss der STIKO zur 18. Aktualisierung der COVID-19-Impfempfehlung. Epid Bull 2022; 3-18
• 40 Cornberg M, Buti M, Eberhardt CS. et al. EASL position paper on the use of COVID-19 vaccines in patients with chronic liver diseases, hepatobiliary cancer and liver transplant recipients. J Hepatol 2021; 74: 944-951
• 41 Hu X, Sun L, Guo Z. et al. Management of COVID-19 patients with chronic liver diseases and liver transplants. Ann Hepatol 2022; 27: 100653
• 42 Willuweit K, Frey A, Passenberg M. et al. Patients with Liver Cirrhosis Show High Immunogenicity upon COVID-19 Vaccination but Develop Premature Deterioration of Antibody Titers. Vaccines (Basel) 2022; 10
• 43 Bakasis AD, Bitzogli K, Mouziouras D. et al. Antibody Responses after SARS-CoV-2 Vaccination in Patients with Liver Diseases. Viruses 2022; 14
• 44 Ai J, Wang J, Liu D. et al. Safety and Immunogenicity of SARS-CoV-2 Vaccines in Patients With Chronic Liver Diseases (CHESS-NMCID 2101): A Multicenter Study. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; DOI: 10.1016/j.cgh.2021.12.022.
• 45 Chauhan M, Nzeako I, Li F. et al. Antibody response after a booster dose of SARS-CoV-2 vaccine in liver transplant recipients and those with chronic liver diseases. Ann Hepatol 2022; 27: 100702
• 46 Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M. et al. Protection by 4^th dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. Cold Spring Harbor Laboratory 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2201570.
• 47 Levin MJ, Ustianowski A, De Wit S. et al. Intramuscular AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) for Prevention of COVID-19. N Engl J Med 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2116620.
• 48 AZD7442 PROVENT Phase III prophylaxis trial met primary endpoint in preventing COVID-19. Volume 2022, 2021.
• 49 Tixagevimab and Cilgavimab (Evusheld) for Pre-Exposure Prophylaxis of COVID-19. JAMA 2022; 327: 384-385
• 50 OʼBrien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ. et al. Subcutaneous REGEN-COV Antibody Combination to Prevent COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 1184-1195
• 51 Iketani S, Liu L, Guo Y. et al. Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages. Nature 2022; 604: 553-556
• 52 Martini S, Patrono D, Pittaluga F. et al. Urgent liver transplantation soon after recovery from COVID-19 in a patient with decompensated liver cirrhosis. Hepatol Commun 2020; DOI: 10.1002/hep4.1580.
• 53 Soin AS, Choudhary NS, Yadav SK. et al. Restructuring Living-Donor Liver Transplantation at a High-Volume Center During the COVID-19 Pandemic. J Clin Exp Hepatol 2021; 11: 418-423
• 54 Alconchel F, Cascales-Campos PA, Pons JA. et al. Severe COVID-19 after liver transplantation, surviving the pitfalls of learning on-the-go: Three case reports. World J Hepatol 2020; 12: 870-879
• 55 Characterisation WHOWGotC, Management ofC-i. A minimal common outcome measure set for COVID-19 clinical research. Lancet Infect Dis 2020; 20: e192-e197
• 56 Passarelli VC, Perosa AH, de Souza Luna LK. et al. Detected SARS-CoV-2 in Ascitic Fluid Followed by Cryptococcemia: a Case Report. SN Compr Clin Med 2020; 2: 2414-2418
• 57 Marjot T, Moon AM, Cook JA. et al. Outcomes following SARS-CoV-2 infection in patients with chronic liver disease: An international registry study. J Hepatol 2021; 74: 567-577
• 58 European Association for the Study of the Liver. Electronic address eee, European Association for the Study of the L. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol 2018; 69: 406-460
• 59 Lazzaroni MG, Piantoni S, Masneri S. et al. Coagulation dysfunction in COVID-19: The interplay between inflammation, viral infection and the coagulation system. Blood Rev 2021; 46: 100745
• 60 Levi M, Thachil J, Iba T. et al. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. Lancet Haematol 2020; 7: e438-e440
• 61 Sogaard KK, Horvath-Puho E, Gronbaek H. et al. Risk of venous thromboembolism in patients with liver disease: a nationwide population-based case-control study. Am J Gastroenterol 2009; 104: 96-101
• 62 Kluge S, Janssens U, Welte T. et al. German recommendations for critically ill patients with COVID19. Med Klin Intensivmed Notfmed 2020; 115: 111-114
• 63 Thachil J, Tang N, Gando S. et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18: 1023-1026
• 64 Flumignan RL, Civile VT, Tinoco JDS. et al. Anticoagulants for people hospitalised with COVID-19. Cochrane Database Syst Rev 2022; 3: CD013739
• 65 Spyropoulos AC, Anderson Jr FA, FitzGerald G. et al. Predictive and associative models to identify hospitalized medical patients at risk for VTE. Chest 2011; 140: 706-714
• 66 Nendaz M, Spirk D, Kucher N. et al. Multicentre validation of the Geneva Risk Score for hospitalised medical patients at risk of venous thromboembolism. Explicit ASsessment of Thromboembolic RIsk and Prophylaxis for Medical PATients in SwitzErland (ESTIMATE). Thromb Haemost 2014; 111: 531-538
• 67 Turco L, de Raucourt E, Valla DC. et al. Anticoagulation in the cirrhotic patient. JHEP Rep 2019; 1: 227-239
• 68 Loffredo L, Pastori D, Farcomeni A. et al. Effects of Anticoagulants in Patients With Cirrhosis and Portal Vein Thrombosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2017; 153: 480-487.e1
• 69 Tritschler T, Mathieu ME, Skeith L. et al. Anticoagulant interventions in hospitalized patients with COVID-19: A scoping review of randomized controlled trials and call for international collaboration. J Thromb Haemost 2020; 18: 2958-2967
• 70 Lemos ACB, do Espirito Santo DA, Salvetti MC. et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for severe COVID-19: A randomized phase II clinical trial (HESACOVID). Thromb Res 2020; 196: 359-366
• 71 Investigators R-C, Investigators AC-a, Investigators A. et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 777-789
• 72 Investigators A, Investigators AC-a, Investigators R-C. et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 790-802
• 73 Sholzberg M, Tang GH, Rahhal H. et al. Effectiveness of therapeutic heparin versus prophylactic heparin on death, mechanical ventilation, or intensive care unit admission in moderately ill patients with covid-19 admitted to hospital: RAPID randomised clinical trial. BMJ 2021; 375: n2400
• 74 Lopes RD, de Barros ESPGM, Furtado RHM. et al. Therapeutic versus prophylactic anticoagulation for patients admitted to hospital with COVID-19 and elevated D-dimer concentration (ACTION): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet 2021; 397: 2253-2263
• 75 Investigators I, Sadeghipour P, Talasaz AH. et al. Effect of Intermediate-Dose vs Standard-Dose Prophylactic Anticoagulation on Thrombotic Events, Extracorporeal Membrane Oxygenation Treatment, or Mortality Among Patients With COVID-19 Admitted to the Intensive Care Unit: The INSPIRATION Randomized Clinical Trial. JAMA 2021; 325: 1620-1630
• 76 Kluge SJ, Welte T, Weber-Carstens S. et al. S3-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19 – Living Guideline“. 2022 https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/113-001LG.html
• 77 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T. et al. REGEN-COV Antibody Combination and Outcomes in Outpatients with COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: e81
• 78 Dougan M, Nirula A, Azizad M. et al. Bamlanivimab plus Etesevimab in Mild or Moderate COVID-19. N Engl J Med 2021; 385: 1382-1392
• 79 Gupta A, Gonzalez-Rojas Y, Juarez E. et al. Early Treatment for COVID-19 with SARS-CoV-2 Neutralizing Antibody Sotrovimab. N Engl J Med 2021; 385: 1941-1950
• 80 Kreuzberger N, Hirsch C, Chai KL. et al. SARS-CoV-2-neutralising monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev 2021; 9: CD013825
• 81 Group RC. Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2022; 399: 665-676
• 82 Hoffmann M, Kruger N, Schulz S. et al. The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: Implications for control of the COVID-19 pandemic. Cell 2022; 185: 447-456.e11
• 83 AZD7442 reduced risk of developing severe COVID-19 or death in TACKLE Phase III outpatient treatment trial. Volume 2022, 2021.
• 84 Jensen B, Luebke N, Feldt T. et al. Emergence of the E484K mutation in SARS-COV-2-infected immunocompromised patients treated with bamlanivimab in Germany. Lancet Reg Health Eur 2021; 8: 100164
• 85 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE. et al. Remdesivir for the Treatment of COVID-19 – Final Report. N Engl J Med 2020; 383: 1813-1826
• 86 Consortium WHOST, Pan H, Peto R. et al. Repurposed Antiviral Drugs for COVID-19 – Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med 2021; 384: 497-511
• 87 Ader F, Bouscambert-Duchamp M, Hites M. et al. Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis 2022; 22: 209-221
• 88 Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R. et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe COVID-19 in Outpatients. N Engl J Med 2022; 386: 305-315
• 89 Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A. et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with COVID-19. N Engl J Med 2022; 386: 1397-1408
• 90 Ullrich S, Ekanayake KB, Otting G. et al. Main protease mutants of SARS-CoV-2 variants remain susceptible to nirmatrelvir. Bioorg Med Chem Lett 2022; 62: 128629
• 91 Li P, Wang Y, Lavrijsen M. et al. SARS-CoV-2 Omicron variant is highly sensitive to molnupiravir, nirmatrelvir, and the combination. Cell Res 2022; 32: 322-324
• 92 Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB. et al. Molnupiravir for Oral Treatment of COVID-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med 2022; 386: 509-520
• 93 Takashita E, Kinoshita N, Yamayoshi S. et al. Efficacy of Antibodies and Antiviral Drugs against COVID-19 Omicron Variant. N Engl J Med 2022; 386: 995-998
• 94 E.; HPLWSEJMMBJLLSNBCUAE. Dexamethasone for COVID-19: preliminary findings. Drug Ther Bull 2020; 58: 133
• 95 Group WHOREAfC-TW, Sterne JAC, Murthy S. et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2020; 324: 1330-1341
• 96 Rawson TM, Moore LSP, Zhu N. et al. Bacterial and Fungal Coinfection in Individuals With Coronavirus: A Rapid Review To Support COVID-19 Antimicrobial Prescribing. Clin Infect Dis 2020; 71: 2459-2468
• 97 Albillos A, Lario M, Alvarez-Mon M. Cirrhosis-associated immune dysfunction: distinctive features and clinical relevance. J Hepatol 2014; 61: 1385-1396
• 98 Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK. et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 795-807
• 99 Marconi VC, Ramanan AV, de Bono S. et al. Efficacy and safety of baricitinib for the treatment of hospitalised adults with COVID-19 (COV-BARRIER): a randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Respir Med 2021; 9: 1407-1418
• 100 Ely EW, Ramanan AV, Kartman CE. et al. Efficacy and safety of baricitinib plus standard of care for the treatment of critically ill hospitalised adults with COVID-19 on invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation: an exploratory, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med 2022; 10: 327-336
• 101 Perez-Alba E, Nuzzolo-Shihadeh L, Aguirre-Garcia GM. et al. Baricitinib plus dexamethasone compared to dexamethasone for the treatment of severe COVID-19 pneumonia: A retrospective analysis. J Microbiol Immunol Infect 2021; 54: 787-793
• 102 Guimaraes PO, Quirk D, Furtado RH. et al. Tofacitinib in Patients Hospitalized with COVID-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021; 385: 406-415
• 103 Florescu DF, Kalil AC. Janus Kinase inhibitors for the treatment of hospitalized patients with COVID-19. Curr Opin Crit Care 2021; 27: 493-496
• 104 Gatti M, Turrini E, Raschi E. et al. Janus Kinase Inhibitors and Coronavirus Disease (COVID)-19: Rationale, Clinical Evidence and Safety Issues. Pharmaceuticals (Basel) 2021; 14
• 105 Harigai M, Winthrop K, Takeuchi T. et al. Evaluation of hepatitis B virus in clinical trials of baricitinib in rheumatoid arthritis. RMD Open 2020; 6
• 106 Group RC. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2021; 397: 1637-1645
• 107 Group WHOREAfC-TW, Shankar-Hari M, Vale CL. et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2021; 326: 499-518
• 108 Koike T, Harigai M, Inokuma S. et al. Postmarketing surveillance of tocilizumab for rheumatoid arthritis in Japan: interim analysis of 3881 patients. Ann Rheum Dis 2011; 70: 2148-2151
• 109 Chen LF, Mo YQ, Jing J. et al. Short-course tocilizumab increases risk of hepatitis B virus reactivation in patients with rheumatoid arthritis: a prospective clinical observation. Int J Rheum Dis 2017; 20: 859-869
• 110 Campbell C, Andersson MI, Ansari MA. et al. Risk of Reactivation of Hepatitis B Virus (HBV) and Tuberculosis (TB) and Complications of Hepatitis C Virus (HCV) Following Tocilizumab Therapy: A Systematic Review to Inform Risk Assessment in the COVID-19 Era. Front Med (Lausanne) 2021; 8: 706482
• 111 Janiaud P, Axfors C, Schmitt AM. et al. Association of Convalescent Plasma Treatment With Clinical Outcomes in Patients With COVID-19: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2021; 325: 1185-1195
• 112 Becchetti C, Zambelli MF, Pasulo L. et al. COVID-19 in an international European liver transplant recipient cohort. Gut 2020; 69: 1832-1840
• 113 Donato MF, Invernizzi F, Lampertico P. et al. Health Status of Patients Who Underwent Liver Transplantation During the Coronavirus Outbreak at a Large Center in Milan, Italy. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 18: 2131-2133.e1
• 114 Belli LS, Duvoux C, Karam V. et al. COVID-19 in liver transplant recipients: preliminary data from the ELITA/ELTR registry. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 724-725
• 115 Colmenero J, Rodriguez-Peralvarez M, Salcedo M. et al. Epidemiological pattern, incidence, and outcomes of COVID-19 in liver transplant patients. J Hepatol 2021; 74: 148-155
• 116 Rinaldi M, Bartoletti M, Bussini L. et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: No difference in survival compared to general population. Transpl Infect Dis 2021; 23: e13421
• 117 Webb GJ, Moon AM, Barnes E. et al. Determining risk factors for mortality in liver transplant patients with COVID-19. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 643-644
• 118 Kates OS, Haydel BM, Florman SS. et al. Coronavirus Disease 2019 in Solid Organ Transplant: A Multicenter Cohort Study. Clin Infect Dis 2021; 73: e4090-e4099
• 119 Webb GJ, Marjot T, Cook JA. et al. Outcomes following SARS-CoV-2 infection in liver transplant recipients: an international registry study. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 1008-1016
• 120 Ravanan R, Mumford L, Ushiro-Lumb I. et al. Two Doses of SARS-CoV-2 Vaccines Reduce Risk of Death Due to COVID-19 in Solid Organ Transplant Recipients: Preliminary Outcomes From a UK Registry Linkage Analysis. Transplantation 2021; 105: e263-e264
• 121 Aslam S, Adler E, Mekeel K. et al. Clinical effectiveness of COVID-19 vaccination in solid organ transplant recipients. Transpl Infect Dis 2021; 23: e13705
• 122 John BV, Deng Y, Khakoo NS. et al. Coronavirus Disease 2019 Vaccination Is Associated With Reduced Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection and Death in Liver Transplant Recipients. Gastroenterology 2022; 162: 645-647.e2
• 123 Qin CX, Moore LW, Anjan S. et al. Risk of Breakthrough SARS-CoV-2 Infections in Adult Transplant Recipients. Transplantation 2021; 105: e265-e266
• 124 Guarino M, Esposito I, Portella G. et al. Humoral Response to 2-dose BNT162b2 mRNA COVID-19 Vaccination in Liver Transplant Recipients. Clin Gastroenterol Hepatol 2022; DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.012.
• 125 Rabinowich L, Grupper A, Baruch R. et al. Low immunogenicity to SARS-CoV-2 vaccination among liver transplant recipients. J Hepatol 2021; 75: 435-438
• 126 Strauss AT, Hallett AM, Boyarsky BJ. et al. Antibody Response to Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2 Messenger RNA Vaccines in Liver Transplant Recipients. Liver Transpl 2021; 27: 1852-1856
• 127 Rashidi-Alavijeh J, Frey A, Passenberg M. et al. Humoral Response to SARS-Cov-2 Vaccination in Liver Transplant Recipients-A Single-Center Experience. Vaccines (Basel) 2021; 9
• 128 DʼOffizi G, Agrati C, Visco-Comandini U. et al. Coordinated cellular and humoral immune responses after two-dose SARS-CoV2 mRNA vaccination in liver transplant recipients. Liver Int 2022; 42: 180-186
• 129 Davidov Y, Tsaraf K, Cohen-Ezra O. et al. Immunogenicity and Adverse Effects of the 2-Dose BNT162b2 Messenger RNA Vaccine Among Liver Transplantation Recipients. Liver Transpl 2022; 28: 215-223
• 130 Timmermann L, Globke B, Lurje G. et al. Humoral Immune Response following SARS-CoV-2 Vaccination in Liver Transplant Recipients. Vaccines (Basel) 2021; 9
• 131 Cholankeril G, Al-Hillan A, Tarlow B. et al. Clinical Factors Associated With Lack of Serological Response to SARS-CoV-2 Messenger RNA Vaccine in Liver Transplantation Recipients. Liver Transpl 2022; 28: 123-126
• 132 Hall VG, Ferreira VH, Ku T. et al. Randomized Trial of a Third Dose of mRNA-1273 Vaccine in Transplant Recipients. N Engl J Med 2021; 385: 1244-1246
• 133 Del Bello A, Abravanel F, Marion O. et al. Efficiency of a boost with a third dose of anti-SARS-CoV-2 messenger RNA-based vaccines in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2022; 22: 322-323
• 134 Kamar N, Abravanel F, Marion O. et al. Assessment of 4 Doses of SARS-CoV-2 Messenger RNA-Based Vaccine in Recipients of a Solid Organ Transplant. JAMA Netw Open 2021; 4: e2136030
• 135 Alejo JL, Mitchell J, Chiang TP. et al. Antibody Response to a Fourth Dose of a SARS-CoV-2 Vaccine in Solid Organ Transplant Recipients: A Case Series. Transplantation 2021; 105: e280-e281
• 136 Benotmane I, Bruel T, Planas D. et al. A fourth dose of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine improves serum neutralization against the Delta variant in kidney transplant recipients. Kidney Int 2022; DOI: 10.1016/j.kint.2022.02.011.
• 137 Wilhelm AW, Grikscheit K, Toptan T. et al. Reduced Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron Variant by Vaccine Sera and Monoclonal Antibodies. Volume 2022. 2021 https://www.medrxiv.org/
• 138 Karaba AH, Zhu X, Liang T. et al. A Third Dose of SARS-CoV-2 Vaccine Increases Neutralizing Antibodies Against Variants of Concern in Solid Organ Transplant Recipients. medRxiv 2021; DOI: 10.1101/2021.08.11.21261914.
• 139 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A. et al. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med 2021; 27: 1205-1211
• 140 Sarwar R, Adeyi OA, Lake J. et al. Acute cellular rejection in liver transplant recipients following vaccination against COVID-19: A case series. Liver Transpl 2022; DOI: 10.1002/lt.26446.
• 141 Vyhmeister R, Enestvedt CK, VanSandt M. et al. Steroid-Resistant Acute Cellular Rejection of the Liver After Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 mRNA Vaccination. Liver Transpl 2021; 27: 1339-1342
• 142 Dumortier J. Liver injury after mRNA-based SARS-CoV-2 vaccination in a liver transplant recipient. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2022; 46: 101743
• 143 Chen X, Liao B, Cheng L. et al. The microbial coinfection in COVID-19. Appl Microbiol Biotechnol 2020; 104: 7777-7785
• 144 Reuken PA, Rauchfuss F, Albers S. et al. Between fear and courage: Attitudes, beliefs, and behavior of liver transplantation recipients and waiting list candidates during the COVID-19 pandemic. Am J Transplant 2020; 20: 3042-3050
• 145 Kroncke S, Lund LK, Buchholz A. et al. Psychosocial situation, adherence, and utilization of video consultation in young adult long-term pediatric liver transplant recipients during COVID-19 pandemic. Pediatr Transplant 2021; 25: e14121
• 146 Akalin E, Azzi Y, Bartash R. et al. COVID-19 and Kidney Transplantation. N Engl J Med 2020; 382: 2475-2477
• 147 Pereira MR, Mohan S, Cohen DJ. et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: Initial report from the US epicenter. Am J Transplant 2020; 20: 1800-1808
• 148 Montagud-Marrahi E, Cofan F, Torregrosa JV. et al. Preliminary data on outcomes of SARS-CoV-2 infection in a Spanish single center cohort of kidney recipients. Am J Transplant 2020; 20: 2958-2959
• 149 Fernandez-Ruiz M, Andres A, Loinaz C. et al. COVID-19 in solid organ transplant recipients: A single-center case series from Spain. Am J Transplant 2020; 20: 1849-1858
• 150 Brennan DC, Aguado JM, Potena L. et al. Effect of maintenance immunosuppressive drugs on virus pathobiology: evidence and potential mechanisms. Rev Med Virol 2013; 23: 97-125
• 151 Fix OK, Hameed B, Fontana RJ. et al. Clinical Best Practice Advice for Hepatology and Liver Transplant Providers During the COVID-19 Pandemic: AASLD Expert Panel Consensus Statement. Hepatology 2020; 72: 287-304
• 152 Takashita E, Kinoshita N, Yamayoshi S. et al. Efficacy of Antiviral Agents against the SARS-CoV-2 Omicron Subvariant BA.2. N Engl J Med 2022; 386: 1475-1477
• 153 Kim MY, Brennan DC, Shah P. General Approach to the Clinical Care of Solid Organ Transplant Recipients with COVID-19 Infection: Management for Transplant Recipients. Curr Transplant Rep 2020; 7: 366-378
• 154 Lee BT, Perumalswami PV, Im GY. et al. COVID-19 in Liver Transplant Recipients: An Initial Experience From the US Epicenter. Gastroenterology 2020; 159: 1176-1178.e2
• 155 de Wilde AH, Zevenhoven-Dobbe JC, van der Meer Y. et al. Cyclosporin A inhibits the replication of diverse coronaviruses. J Gen Virol 2011; 92: 2542-2548
• 156 Kawazoe M, Kihara M, Nanki T. Antirheumatic Drugs against COVID-19 from the Perspective of Rheumatologists. Pharmaceuticals (Basel) 2021; 14
• 157 Galvez-Romero JL, Palmeros-Rojas O, Real-Ramirez FA. et al. Cyclosporine A plus low-dose steroid treatment in COVID-19 improves clinical outcomes in patients with moderate to severe disease: A pilot study. J Intern Med 2021; 289: 906-920
• 158 Belli LS, Duvoux C, Cortesi PA. et al. COVID-19 in liver transplant candidates: pretransplant and post-transplant outcomes – an ELITA/ELTR multicentre cohort study. Gut 2021; 70: 1914-1924
• 159 Group RC, Horby P, Lim WS. et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19. N Engl J Med 2021; 384: 693-704
• 160 Wagner C, Griesel M, Mikolajewska A. et al. Systemic corticosteroids for the treatment of COVID-19. Cochrane Database Syst Rev 2021; 8: CD014963