Tumorwachstumsstimulation durch Mistelpräparate? Fakten und Artefakte

Zusammenfassung

Seit Jahren ist die Frage, ob Mistelpräparate Tumorerkrankungen ungünstig beeinflussen bzw. ein Tumorwachstum stimulieren können, Gegenstand kontroverser Diskussionen. Grundlage für Sicherheitsbedenken ist die Hypothese, dass Mistelpräparate/Mistellektine dosisabhängig zu einer vermehrten Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine (z.B. IL-6) führen, die ein vermehrtes Wachstum bestimmter bösartiger Zellen induzieren könnten. Als Stütze dieser Hypothese werden Ergebnisse einer kleinen Anzahl von In-vitro-Experimenten und Tierversuchen mit Mistellektin I, ein viel diskutierter Einzelfallbericht sowie eine prospektiv-randomisierte, multizentrische EORTC-Melanom-Studie angeführt. Die Resultate der In-vitro-Experimente ließen sich jedoch in umfangreichen neuen Untersuchungsreihen nicht reproduzieren und sind höchstwahrscheinlich als statistische Artefakte zu betrachten. Auch die zitierten Tierversuche ergeben bei genauer Analyse keine Hinweise auf ein Arzneimittelrisiko der Mistel. Die häufig inkorrekt zitierte EORTC-Melanomstudie zeigte sowohl für die Mistelgruppe als auch für die Interferon-Gruppen keinen statistisch signifikanten Unterschied bezüglich krankheitsfreiem und Gesamtüberleben im Vergleich zu der unbehandelten Kontrollgruppe. Die komplementär-onkologische Therapie mit standardisierten Mistelextrakten ist nach heutigem Wissensstand als sicher und unbedenklich einzustufen.

Summary

The potential of a tumour stimulation by low doses of mistletoe extract has been controversially discussed in the medical community since the early 90ies. Safety doubts were mainly based on the following hypothesis: Mistletoe extracts as well as mistletoe lectins are able to induce the release of pro-inflammatory cytokines (e.g. IL-6) which could stimulate the growth of certain malignant cells.

Additionally, results of a limited series of in vitro experiments and animal studies, one case report regarding a patient suffering from a centrocytic non-Hodgkin's lymphoma as well as the results of a prospective, randomized, multicenter EORTC study on high-risk stage II and III melanoma patients seem to support this hypothesis. However, the results of the in vitro experiments could not be reproduced in recent substantial investigations and are suggested to be statistical artefacts. The animal studies did not show any drug safety risks for mistletoe by thorough analysis. The EORTC melanoma study did not reveal any statistically significant differences in disease-free and overall survival between the mistletoe group, the interferon groups and the untreated control group. Complementary therapy with standardized mistletoe extracts is considered to be safe and harmless.

Schlüsselwörter

Mistel - Tumorzellstimulation - in vitro - in vivo - Sicherheitspharmakologie

Keywords

Mistletoe - tumour cell stimulation - in vitro - in vivo - safety pharmacology

Literatur

• 01 Augustin M, Bock P R, Hanisch J, Karasmann M, Schneider B. Safety and efficacy of the long-term adjuvant treatment of primary intermediate- to high-risk malignant melanoma (UICC/AJCC stage II and III) with a standardized fermented European mistletoe (Viscum album L.) extract: Results from a multicenter, comparative, epidemiological cohort study in Germany and Switzerland.  Arzneimittel-Forschung/Drug Research. 2005;  55 38-49
• 02 Braun J M, Ko H L, Schierholz J M, Weir D, Blackwell C C, Beuth J. Application of standardized mistletoe extracts augment immune response and down regulates metastastic organ colonization in murine models.  Cancer Letters. 2001;  170 25-31
• 03 Burger A M, Mengs U, Schueler J B, Fiebig H H. Antiproliferative activity of an aqueous mistletoe extract in human tumor cell lines and xenografts in vitro.  Arzneimittel-Forschung/Drug Research. 2001;  51 748-757
• 04 Büssing A, Kochskämper H, Rieger S, Schierholz J M, Schlodder D, Schietzel M. In vitro response of stimulated B-CLL lymphocytes of patients treated with Viscum album L. extracts.  Anticancer Research. 2007;  27 4195-4200
• 05 Büssing A, Schink M, Stein G M. Keine Stimulation in-vitro-kultivierter Tumorzellen durch Mistellektin.  Deutsche Zeitschrift für Onkologie. 2004;  36 66-70
• 06 Büssing A, Stein G M, Stumpf C, Schietzel M. Release of interleukin-6 in cultured B-chronic lymphocytic leukaemia cells is associated with both activation and cell death via apoptosis.  Anticancer Research. 1999;  19 3953-3960
• 07 Büssing A, Stein G M, Stumpf C, Schietzel M. In: Scheer R et al. (Hrsg.) Die Mistel in der Tumortherapie - Grundlagenforschung und Klinik. Essen; KVC Verlag 2001: 301-314
• 08 Dengler W A, Schulte J, Berger d P, Mertelsmann R, Fiebig H H. Development of a propidium iodide fluorescence assay for the proliferation and cytotoxicity assays.  Anti-Cancer Drugs. 1995;  6 522-532
• 09 Eggermont A M M, Kleeberg U R, Ruiter D J, Suciu S. European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group trial experience with more than 2000 patients, evaluating adjuvant treatment with low or intermediate doses of interferon alpha-2b. American Society of Clinical Oncology 2001: 88-93
• 10 Fiebig H H, Berger D P, Dengler W A, Wallbrecher E, Winterhalter B R. Combined in vitro/in vivo test procedure with human tumor xenografts. In: Berger DP et al. (Hrsg.): Immunodeficient Mice in Oncology. Basel; Karger 1992 42: 321-351
• 11 Gabius H J. Lektinologie - Misteltherapie auf dem Prüfstand.  Deutsche Apotheker Zeitung. 1995;  135 101-102
• 12 Gabius H J. Mythos Mistel: Anspruch und Wirklichkeit.  Zeitschrift für Phytotherapie. 1995;  16 282-285
• 13 Gabius H J. Mythos Mistel: Anspruch und Wirklichkeit.  Pharmazeutische Zeitung. 1995;  140 39-42
• 14 Gabius H J, Darro F, Remmelink M, Andre S, Kopitz J, Danguy A, Gabius S, Salmon I, Kiss R. Evidence for stimulation of tumor proliferation in cell lines and histotypic cultures by clinically relevant low doses of the galactoside-binding mistletoe lectin, a component of proprietary extracts.  Cancer Investigation. 2001;  19 114-126
• 15 Gabius H J, Gabius S. Wohin führt die naturwissenschaftliche Forschung über Misteltherapie?.  Deutsches Ärzteblatt. 1994;  91 C-1511
• 16 Gabius H J, Gabius S. Mistletoe in Oncology: Fact or Fiction?.  Onkologie. 1996;  19 74
• 17 Gabius H J, Gabius S. Mistelpräparate in der Onkologie: „Bruch mit der anthroposophischen Lehre”.  Deutsche Apotheker Zeitung. 2005;  145 67-68
• 18 Gabius S, Gabius H J. Immun gegen wissenschaftliche Argumentation.  Münchner Medizinische Wochenschrift. 1998;  140 14
• 19 Gabius S, Gabius H J. Immunmodulierende Misteltherapie durch Lektinstandardisierung: Ein zweischneidiges Schwert?.  Versicherungsmedizin. 1999;  51 128-136
• 20 Gabius S, Gabius H J. Leserbrief zu: Berg, P.A.; Stein, G.M.: Beeinflusst die Misteltherapie die Abwehr epithelialer Tumoren?.  Deutsche Medizinische Wochenschrift. 2001;  126 1415
• 21 Gabius S, Gabius H J. Lektinbezogene Mistelanwendung: experimentelle Therapieform mit präklinisch belegtem Risikopotenzial.  Deutsche Medizinische Wochenschrift. 2002;  127 457-459
• 22 Gabius S, Gabius H J. Lektinbezogene Mistelanwendung: Experimentelle Therapieform mit präklinisch belegtem Risikopotenzial.  Onkologe. 2004;  10 254-259
• 23 Gabius S, Kayser K, Gabius H J. Mistelextrakte und ihre Anwendung - wissenschaftlich betrachtet.  Münchner Medizinische Wochenschrift. 1995;  137 28-32
• 24 Gorter R W, Wely Mv, Stoss M, Wollina U. Subcutaneous infiltrates induced by injection of mistletoe extracts (Iscador).  American Journal of Therapeutics. 1998;  5 181-187
• 25 Gutsch J, Rieger S, Schierholz J M, Schlodder D. 22. Observation study on treatment with standardized Viscum album extracts (VA-E) in lymphocytic non-Hodgkin lymphoma (CLL): Safety and course.  Phytomedicine. 2007;  14 26
• 26 Hagenah W, Dörges I, Gafumbegete E, Wagner T. Subkutane Manifestationen eines zentrozytischen Non-Hodgkin-Lymphoms an Injektionsstellen eines Mistelpräparates.  Deutsche Medizinische Wochenschrift. 1998;  123 1001-1004
• 27 Kelter G, Schierholz J M, Fischer I U, Fiebig H H. Cytotoxic activity and absence of tumor growth stimulation of standardized mistletoe extracts in human tumor models in vitro.  Anticancer Research. 2007;  27 223-233
• 28 Kienle G S. Kann die Misteltherapie anhand von Zytokinwirkungen interpretiert werden?.  Erfahrungsheilkunde. 1997;  46 494-500
• 29 Kienle G S, Berrino F, Büssing A, Portalupi E, Rosenzweig S, Kiene H. Mistletoe in cancer - a systematic review on controlled clinical trials.  European Journal of Medical Research. 2003;  8 109-119
• 30 Kienle G S, Kiene H. Die Mistel in der Onkologie. Fakten und konzeptionelle Grundlagen. Stuttgart, New York; Schattauer 2003
• 31 Kleeberg U R, Suciu S, Bröcker E B, Ruiter D J, Chartier C, Liénard D, Marsden J, Schadendorf D, Eggermont A M M. Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1 randomised phase.  European Journal of Cancer. 2004;  40 390-402
• 32 Kuehn J J. Langfristig guter Verlauf unter Misteltherapie bei einem Patienten mit einem zentroblastisch-zentrozytischen Non-Hodgkin-Lymphom.  Deutsche Medizinische Wochenschrift. 1999;  124 1414-1418
• 33 Kuehn J J. 21. Efficacy and risk estimation of subcutaneous mistletoe treatment (Viscum album L. Pini) in patients with non-Hodgkin's lymphoma.  Phytomedicine. 2007;  14 25
• 34 Kunze E, Schulz H, Adamek M, Gabius H J. Long-term administration of galactoside-specific mistletoe lectin in an animal model: no protection against N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine-induced urinary bladder carcinogenesis in rats and no induction of a relevant local cellular immune response.  Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 2000;  126 125-138
• 35 Kunze E, Schulz H, Ahrens H, Gabius H J. Lack of an antitumoral effect of immunomodulatory galactoside-specific mistletoe lectin on N-methyl-N-nitrosourea-induced urinary bladder carcinogenesis in rats.  Experimental and Toxicologic Pathology. 1997;  49 167-180
• 36 Kunze E, Schulz H, Gabius H J. Inability of galactoside-specific mistletoe lectin to inhibit N-methyl-N-nitrosourea-induced tumor development in the urinary bladder of rats and to mediate a local cellular immune response after long-term administration.  Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. 1998;  124 73-87
• 37 Maier G, Fiebig H H. Absence of tumor growth stimulation in a panel of 16 human tumor cell lines by mistletoe extracts in vitro.  Anti-Cancer Drugs. 2002;  13 373-379
• 38 Roth T, Burger A M, Dengler W, Willmann H, Fiebig H H. Human tumor cell lines demonstrating the characteristics of patient tumors as useful models for anticancer drug screening. n: Fiebig HH et al. (Hrsg.): Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development. Basel; Karger 1999 54: 145-156
• 39 Stein G M, Berg P A. Adverse effects during therapy with mistletoe extracts. In: Büssing A (Hrsg.): Mistletoe - The Genus Viscum. Amsterdam; Harwood Academic Publishers 2000: 195-208
• 40 Stumpf C, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schietzel M. Therapie mit Mistelextrakten bei malignen hämatologischen und lymphatischen Erkrankungen - eine monozentrische retrospektive Analyse über 16 Jahre.  Forschende Komplementärmedizin und Klassische Naturheilkunde. 2000;  7 139-146
• 41 Stumpf C, Rosenberger A, Rieger S, Tröger W, Schietzel M, Stein G M. Retrospektive Untersuchung von Patienten mit malignem Melanom unter einer Misteltherapie.  Forschende Komplementärmedizin und Klassische Naturheilkunde. 2003;  248-255
• 42 Thies A, Nugel D, Pfüller U, Moll I, Schumacher U. Influence of mistletoe lectins and cytokines induced by them on cell proliferation of human melanoma cells in vitro.  Toxicology. 2005;  207 105-116
• 43 Timoshenko A V, Lan Y, Gabius H J, Lala P K. Immunotherapy of C3H/HeJ mammary adenocarcinoma with interleukin-2, mistletoe lectin or their combination: Effects on tumour growth, capillary leakage and nitric oxide (NO) production.  European Journal of Cancer. 2001;  37 1910-1920

Korrespondenzadresse: