Diabetologie und Stoffwechsel 2006; 1(6): 363-365
DOI: 10.1055/s-2006-951774
Editorial
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Diabetesprävention - führen die Ergebnisse der DREAM-Studie zu einem Paradigmenwandel?

Diabetes Prevention - Do the Results of the DREAM-Trial Lead to a Paradigm-Shift?B. Gallwitz1
  • 1Medizinische Klinik IV, Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Further Information

Publication History

Publication Date:
28 November 2006 (online)

Die Inzidenz und Prävalenz des Typ 2 Diabetes mellitus und prädiabetischer Stadien werden in den nächsten Jahren weltweit deutlich zunehmen [20]. Populationsbezogene Prävalenzdaten für Deutschland zeigen, dass ca. 40 % der Bevölkerung im Alter von 55 - 74 Jahren bereits eine gestörte Glukosetoleranz (IGT, impaired glucose tolerance) haben [19]. Über- und Fehlernährung sowie Bewegungsmangel sind weit verbreitet und führen zu dieser Zunahme. Bereits bei IGT ist das kardiovaskuläre Risiko und die Gesamtsterblichkeit deutlich erhöht [2] [8]. Bei Typ 2 Diabetes ist das Risiko, an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben - ohne Infarktanamnese - gleich hoch wie bei Patienten ohne Diabetes mit bereits stattgehabten Herzinfarkt. Die mit Abstand höchste Sterblichkeit mit 42 % haben Patienten mit Diabetes und abgelaufenem Herzinfarkt [14]. Die Prognose von Patienten mit Diabetes ist bei akuten kardiovaskulären Ereignissen deutlich schlechter als die von Patienten ohne Glukosestoffwechselstörung [13] [14] [16].

Vor diesem Hintergrund wurden bereits in den späten 1990er Jahren drei große prospektive, kontrollierte, randomisierte Diabetespräventionsstudien durchgeführt [4] [5] [24] [27]. Die Beobachtungsdauer in allen drei Studien betrug etwa drei Jahre.

In der finnischen „Diabetes Prevention Study” (DPS) [27] und dem amerikanischen „Diabetes Prevention Program (DPP) [24] wurde der Einfluss einer Lebensstilintervention auf das Fortschreiten einer gestörten Glukosetoleranz untersucht. Das DPP enthielt zusätzlich einen medikamentösen Interventionsarm mit Metformin sowie einen weiteren medikamentösen Interventionsarm mit Troglitazon, der aufgrund der Lebertoxizität von Troglitazon nicht weitergeführt wurde.

Die dritte Interventionsstudie bei gestörter Glukosetoleranz, die Stop NIDDM Studie, untersuchte doppelblind und prospektiv den Einfluss einer Intervention mit Acarbose auf die Progression einer gestörten Glukosetoleranz zum Typ 2 Diabetes. Diese Studie untersuchte außerdem als zuvor definierter sekundärer Endpunkt, ob eine Acarbose-Therapie das kardiovaskuläre Risiko vermindert [4] [5].

Bei der Lebensstilintervention betrug die relative Risikoreduktion der Konversion von IGT zum Typ 2 Diabetes 58 % im Beobachtungszeitraum in allen Studien, für die medikamentösen Interventionen etwas über 30 %. Bei der Stop NIDDM Studie wurde das relative Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse insgesamt um 49 % gesenkt (Hazard Ratio [HR] 0,51; 95 % Konfidenzintervall 0,28 - 0,95, p = 0,03) die absolute Risikoreduktion betrug 2,5 %.

In der TRIPOD-Studie verringerte die Einnahme von Troglitazon bei einer kleinen Kohorte hispanisch-stämmiger Frauen mit ehemaligem Gestationsdiabetes ebenfalls die Manifestation eines Typ 2 Diabetes, allerdings mit einer hohen Effektivität von über 50 % [3].

Zusätzlich gibt es Hinweise darauf, dass bei Menschen mit Hypertonie oder kardiovskulären Erkrankungen die Gabe eines ACE-Hemmers das Auftreten eines Diabetes verhindern kann [7] [18]. In der HOPE-Studie konnte in einer kardiovaskulären Hochrisikopopulation die Einnahme von Ramipril das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse um 22 % senken und das Diabetesrisiko sogar um 34 % im Vergleich zu Plazebo senken [28].

In der DREAM-Studie wurde daher untersucht, ob Rosiglitazon oder Ramipril die Inzidenz eines Typ 2 Diabetes bei Personen mit IGT oder gestörter Nüchternglukose (IFG; impaired fasting glucose) in einem mittleren Zeitraum von drei Jahren verhindern können [12]. Bei der Studie handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte Studie in die 5269 Patienten ohne kardiovaskuläre Erkrankung aber mit IFG oder IGT aufgenommen wurden und in einem „2-by-2 factorial design” Ramipril (bis zu 15 mg/d) oder Plazebo und zusätzlich Rosiglitazon (8 mg/d) oder Plazebo erhielten. Der zusammengesetzte Primäre Endpunkt beinhaltete das Auftreten eines Diabetes oder ein Todesereignis, ein sekundärer Endpunkt war die Regression des Prädiabetes (IFG oder IGT) zur Normoglykämie. Die Auswertung der Studie erfolgte nach „intention to treat”.

Die Studienteilnehmer aus 21 Ländern waren im Mittel 55 Jahre alt und leicht adipös (BMI 31 kg/m2). Bei der Behandlung mit Ramipril gab es keine Unterschiede in der Inzidenz des primären Endpunkts (18,1 % bei Ramipril vs. 19,5 % bei Plazebo; Auftretenswahrscheinlichkeit 0,91 für die Ramiprilgruppe, 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,81 - 1,03; p = 0,15). Den sekundären Endpunkt bezüglich der Regression zur Normoglykämie erreichten Teilnehmer mit Ramipril eher als die Plazebogruppe (Auftretenswahrscheinlichkeit 1,16, 95 % KI 1,07 - 1,27; p = 0,001). Die Nüchternblutzuckerwerte unterschieden sich bei diesen beiden Gruppen am Ende der Studie nicht, wobei die 2-Stundenwerte im oralen Glukosetoleranztest in der Ramiprilgruppe niedriger waren (135,1 mg/dl vs. 140,5 mg/dl, p = 0,01) [9].

Rosiglitazon führte zu einer absoluten Risikoreduktion des primären Endpunktes von 14,4 % (11,6 % Auftreten bei Rosiglitazon vs. 26,0 % bei Plazebo, Auftretenswahrscheinlichkeit 0,40, 95 % KI 0,35 - 0,46; p < 0,0001), entsprechend eine „number needed to treat” von etwa 7. Auch beim sekundären Endpunkt schnitten die Rosiglitazon-behandelten Studienteilnehmer besser ab (50,5 % Rosiglitazon vs. 30,3 % Plazebo, Auftretenswahrscheinlichkeit 1,71, 95 % KI 1,57 - 1,87; p < 0,0001). Die kardiovaskulären Endpunkte waren hier in beiden Studiengruppen bis auf das Auftreten von Herzinsuffizienz ähnlich. 14 Teilnehmer in der Rosiglitazon-Gruppe und 2 in der Plazebogruppe entwickelten eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die durch zusätzliche Gabe von Ramipril nicht beeinflusst wurde. Das Körpergewicht der mit Rosiglitazon behandelten Studienteilnehmer nahm signifikant zu [10].

Zusammenfassend ließ sich also mit Rosiglitazon die Diabetesinzidenz bei Menschen mit IFG oder IGT deutlich reduzieren, wohingegen Ramipril keinen Effekt zeigte. Letzteres ist bei der Ausgangs-Glykämielage der Studienteilnehmer nicht überraschend.

Die Studienergebnisse Rosiglitazon betreffend sind nicht unerwartet, auch der TRIPOD-Studie verhinderte Troglitazon die Diabetesinzidenz deutlich besser als Metformin und Acarbose. Die vergleichbar hohe Effektivität von Rosiglitazon ist sicher auch durch die relativ hohe Dosis von 8 mg/d mit erklärbar. In der Studie profitierten Teilnehmer mit einem höheren BMI mehr als Schlanke. Teilnehmer mit erhöhten Leberwerten (ALAT = GPT) bei Fettleber (non alcoholic steatosis hepatis, NASH) zeigten durch die Einnahme von Rosiglitazon eine Abnahme der Leberwerte. Es ist aus anderen Studien bekannt, dass Rosiglitazion (und andere Thiazolidinedione) die Leberzellverfettung verringern [25]. Dieses Phänomen könnte die verminderte Diabetesinzidenz mit erklären, da intrahepatisches Fett die Insulinresistenz verstärkt und somit zur Dysglykämie beiträgt [21]. Leider liegen aus der Studie bis auf den Verlauf der ALAT-Werte jedoch keine detaillierten Daten zur Leberzellverfettung vor, hier wären Messungen der Leberzellverfettung mit Magnetresonanzspektroskopie (MR-Spektroskopie) oder direkte histologische Daten von einer kleineren Studien-Subpopulation hilfreich.

Seit kurzer Zeit wird auch diskutiert, dass Thiazolidinedione eine Rolle bei der Erhaltung der Betazellfunktion haben könnten [15]. Hierfür gibt es Hinweise aus tierexperimentellen Studien, wobei nicht abschließend geklärt ist, ob dies ein direkter Effekt der Thiazolidinedione ist (z. B. über Senkung der Konzentrationen von toxischen freien Fettsäuren oder von TNFα), oder ob sich dieses Phänomen über die Normalisierung der Hyperglykämie erklären lässt. Diese offene Frage ließe sich für die Studie zum Teil auch durch die Ergebnisse der Analyse der „wash-out”-Phase mit beantworten, die geplant ist und in Kürze vorliegen wird. Hätten Thiazolidinedione einen protektiven Effekt auf die Betazellfunktion oder Betazellmasse, müsste das verminderte Auftreten der Diabetesinzidenz in der wash-out-Phase in der Rosiglitazon-Gruppe erhalten bleiben. Insgesamt ist jedoch die Datenlage zu betazellprotektiven Effekten der Thiazolidinedione noch sehr dünn. Hier existiert eine viel umfangreichere und bessere Studienlage zu Therapien auf Basis des Inkretinhormon Glucagon-like peptide-1 (GLP-1). GLP-1, sowie der GLP-1 Analoga und Inkretin-Mimetika mit verlängerter biologischer Wirkung. Diese führen in vivo und in vitro zu einer Vermehrung der Betazellmasse und einer Verbesserung der Betazellfunktion [11]. Auch für DPP-4 Inhibitoren, die kurz vor der Einführung stehen und endogene GLP-1 Plasmaspiegel erhöhen, gibt es Hinweise für eine Verbesserung der Betazellfunktion [17].

Die DREAM-Studie ist eine weitere wichtige Endpunktstudie zur Wirkung der Thiazolidinedione. Die Ergebnisse bezüglich des primären Endpunktes sind eindeutig, es stellt sich jedoch aus unterschiedlichen Gründen die Frage, ob eine breitangelegte Diabetesprävention mit Rosiglitazon machbar ist. Dagegen sprechen sicher die Daten zur Gewichtsentwicklung, das häufigere Auftreten von Herzinsuffizienz (number needed to treat gegenüber number needed to harm) und nicht zuletzt die Kosten einer solchen medikamentösen Prävention. Hier ist die nicht medikamentöse Lebensstilintervention sicher überlegen und sollte breit, niederschwellig und schon im Kindesalter umgesetzt werden. Die Kenntnis der Analyse der wash-out-Phase der Studie sind sicher zusätzlich wichtig, um den Effekt von Rosiglitazon besser und bezüglich seiner Dauerhaftigkeit beurteilen zu können. Weiterhin sind Ergebnisse kleiner, mechanistischer Studien notwendig, um die Wirkungen von Rosiglitazon auf die Entwicklung der Leberzellverfettung und der Betazellfunktion besser beurteilen zu können. Zusätzlich könnten in Zukunft bessere Kenntnisse von Genotyp-Phänotyp-Interaktionen bei Risikopopulationen für Typ 2 Diabetes helfen, geeignete und wirkungsvolle Präventionsstrategien individuell auszuwählen [26]. In Anbetracht der hohen „Dunkelziffer” an Patienten mit Typ 2 Diabetes und Menschen mit IFG oder IGT ist zu hoffen, dass die Diskussion der Präventionsstudien zu einer vermehrten Screening-Aktivität zur Aufdeckung der Glukosestoffwechselstörungen führt [1] .

Literatur

  • 1 American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2004. Position statement. Screening for Type2 Diabetes. Diabetes Care 2004 27(Suppl 1): S11-14
  • 2 Balkau B, Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J, Borch-Johnsen K, Pyorala K. DECODE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group . Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor. The DECODE Study.  Diabetologia. 2004;  47 2118-28
  • 3 Buchanan T A, Xiang A H, Peters R K, Kjos S L, Marroquin A, Goico J, Ochoa C, Tan S, Berkowitz K, Hodis H N, Azen S P. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women.  Diabetes. 2002;  5 2796-803
  • 4 Chiasson J L, Gomis R, Hanefeld M, Josse R G, Karasik A, Laakso M. The STOP-NIDDM Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with impaired glucose tolerance: rationale, design, and preliminary screening data. Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus.  Diabetes Care. 1998;  21 1720-5
  • 5 Chiasson J L, Josse R G, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial.  Lancet. 2002;  359 2072-7
  • 6 Chiasson J L, Josse R G, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial.  Jama. 2003;  290 486-94
  • 7 Dagenais G R, Pogue J, Fox K, Simoons M L, Yusuf S. Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials.  Lancet. 2006;  368 581-8
  • 8 De Vegt F, Nijpels G, Dekker J M. et al . Similar 9-year mortality risks and reproducibility for the WHO and American Diabetes Association glucose tolerance categories.  Diabetes Care. 2000;  23 40-4
  • 9 Bosch J, Yusuf S, Gerstein H C, Pogue J, Sheridan P, Dagenais G, Diaz R, Avezum A, Lanas F, Probstfield J, Fodor G, Holman R R. DREAM Trial Investigators, . Effect of ramipril on the incidence of diabetes.  . 2006;  355 1551-62
  • 10 Gerstein H C, Yusuf S, Bosch J, Pogue J, Sheridan P, Dinccag N, Hanefeld M, Hoogwerf B, Laakso M, Mohan V, Shaw J, Zinman B, Holman R R. DREAM (Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators, . Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial.  Lancet. 2006;  368 1096-105
  • 11 Gallwitz B. Therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus based on incretin action.  Minerva Endocrinol. 2006;  31 133-47
  • 12 Gerstein H C, Yusuf S, Holman R, Bosch J, Pogue J. The DREAM Trial Investigators . Rationale, design and recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes prevention: the DREAM trial.  Diabetologia. 2004;  47 519-27
  • 13 Gitt A K, Schiele R, Zeymer U. et al . Intensive treatment of coronary artery disease in diabetic patients in clinicalk practice: results of the MITRA study.  Acta Diabetol. 2003;  40 Supplement 2 S343-347
  • 14 Haffner S M, Lehto S, Röonnema T. et al . Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction.  N Engl J Med. 1998;  339 229-34
  • 15 Leiter L A. Beta-cell preservation: a potential role for thiazolidinediones to improve clinical care in Type 2 diabetes.  Diabet Med. 2005;  22 963-72
  • 16 Meier J J, Deifuß S, Gallwitz B. et al . Einfluss einer eingeschränkten Glucosetoleranz auf das Langzeitüberleben nach akutem Myokardinfarkt.  Dtsch Med Wschr. 2002;  127 1123-9
  • 17 Mu J, Woods J, Zhou Y P, Roy R S, Li Z, Zycband E, Feng Y, Zhu L, Li C, Howard A D, Moller D E, Thornberry N A, Zhang B B. Chronic Inhibition of Dipeptidyl Peptidase-4 With a Sitagliptin Analog Preserves Pancreatic {beta}-Cell Mass and Function in a Rodent Model of Type 2 Diabetes.  Diabetes. 2006;  55 1695-704
  • 18 Padwal R, Majumdar S R, Johnson J A, Varney J, McAlister F A. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes.  Diabetes Care. 2005;  28 736-44
  • 19 Rathmann W, Haastert B, Icks A. et al . High prevalence of undiagnosed diabetes mellitus in southern Germany: target populations for efficient screening. The KORA survey 2000.  Diabetologia. 2003;  46 182-9
  • 20 Smyth S, Heron A. Diabetes and obesity: the twin epidemics.  Nature Medicine. 2006;  12 75-80
  • 21 Stumvoll M. Control of glycaemia: from molecules to men. Minkowski Lecture 2003.  Diabetologia. 2004;  47 770-81
  • 22 The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of the randomized cohort. The Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care 2000 23: 1619-29
  • 23 The Diabetes Prevention Program (DPP): description of lifestyle intervention. Diabetes Care 2002 25: 2165-71
  • 24 The Diabetes Prevention Program. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program. Diabetes Care 2003 26: 977-80
  • 25 Trappoliere M, Tuccillo C, Federico A, Di Leva A, Niosi M, D’Alessio C, Capasso R, Coppola F, Dauria M, Loguercio C. The treatment of NAFLD.  Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005;  9 299-304
  • 26 Tschritter O, Machicao F, Stefan N, Schafer S, Weigert C, Staiger H, Spieth C, Haring H U, Fritsche A. A new variant in the human Kv1.3 gene is associated with low insulin sensitivity and impaired glucose tolerance.  J Clin Endocrinol Metab. 2006;  9 654-8
  • 27 Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson J G. et al . Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance.  N Engl J Med. 2001;  44 1343-50
  • 28 Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, Pogue J, Bosch J, Wolffenbuttel B H, Zinman B. , HOPE Study Investigators . Ramipril and the development of diabetes.  JAMA. 2001;  286 1882-5

Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz

Medizinische Klinik IV

Eberhard-Karls-Universität Tübingen

Otfried-Müller-Str. 10

72076 Tübingen

Phone: 07071 298 2093

Fax: 07071 29 5004

Email: baptist.gallwitz@med.uni-tuebingen.de

    >