Mit verbesserten Überlebensraten bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie
und einer höheren Lebenserwartung bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren
(GIST) hat der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib in den letzten Jahren auf sich aufmerksam
gemacht. Allerdings kann das erfolgreiche Krebsmedikament anscheinend auch das Herzgewebe
schädigen und zu einer linksventrikulären Dysfunktion führen ([1]). "Trotz dieser Befunde ist Imatinib ein hervorragendes Medikament und Patienten
mit chronisch myeloischer Leukämie oder gastrointestinalen Stromatumoren sollten es
auch erhalten", meinte Prof. T. Force, Philadelphia (Pennsylvania, USA).
Abelson-Tyrosinkinase scheint der Schlüssel zu sein
Die US-amerikanischen Forscher haben als Ursache des Phänomens die Abelson-Tyrosinkinase
(ABL) identifiziert. In den Krebszellen hybridisieren das ABL- und das BCR-Gen, was
eine exzessive Proliferation der Leukozyten zur Folge hat. Doch das molekulare Ziel
des Wirkstoffs Imatinib scheint auch eine wichtige Funktion in Herzmuskelzellen zu
besitzen. "Durch die Hemmung der Tyrosinkinase lässt sich also die Leukämie gut kontrollieren,
gleichzeitig kann sich aber bei einem Teil der Patienten auch der kardiotoxische Effekt
bemerkbar machen", erklärte Force.
Die Experimente der Forscher weisen tatsächlich auf eine Schlüsselstellung der Abelson-Tyrosinkinase
in diesem Zusammenhang hin. Denn in den Versuchen inhibierte Imatinib zwar die normale
Tyrosinkinase, nicht aber eine mutierte Variante, die eine Imatinibresistenz aufwies.
Eben diese Variante konnte die Kardiomyozyten jedoch vor einem imatinibinduzierten
Zelltod schützen. Laut der In-vitro-Daten scheint Imatinib zum einen das endoplasmatische
Retikulum, zum anderen die Mitochondrien negativ zu beeinflussen und so die Zellen
zu schädigen.
Möglicher Klasseneffekt?
Stimmt diese Hypothese tatsächlich, dann könnten auch andere Tyrosinkinaseinhibitoren
solche kardiotoxischen Wirkungen vermitteln. Zwei potenzielle Kandidaten sind Nilotinib
und Dasatinib, zwei neue Tyrosinkinaseinhibitoren von denen sich Krebsforscher viel
erhoffen - vor allem bei Patienten, die eine Imatinibresistenz aufweisen. In den USA
ist Dasatinib bereits zugelassen, die US-amerikanische Zulassung für Nilotinib wird
in naher Zukunft erwartet.
Quelle: "Cancer Drug can be toxic to the heart" und "Cardiotoxicity of imatinib is
a surprise" von DocCheck bzw. Medscape Medical News
